Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrimidinaminer, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat.

Prosessen ved angiogenese er utvikling av nye blodkar fra pre-eksisterende vaskulatur. Angiogenese er definert her å involvere: (i)

aktivering av endotel-celler; (ii) øket vaskulær permeabilitet; (iii) påfølgende oppløsning av basalmembran og ekstravasasjon av plasma-komponenter som fører til dannelse av en provisorisk fibringel ekstracellulær matriks; (iv) proliferasjon og mobilisering av endotel-celler; (v) reorganisering av mobiliserte endotel-celler for å danne funksjonelle kapillarer; (vi) kapillær løkkedannelse; og (vi) avsetning av basalmembran og rekruttering av perivaskulære celler til nydannede kar. Normal angiogenese er aktiv under vewekst fra embryonisk utvikling til moden alder og går deretter inn en relativt rolig periode i voksen alder. Normal angiogenese blir også aktivert under sårheling og på visse trinn av den reproduktive cyklus hos hunndyr. Uheldig eller patologisk angiogenese er forbundet med mange sykdomstilstander omfattende forskjellige retinopatier, ischemisk sykdom, aterosklerose,

kroniske inflammatoriske lidelser og kreft. Rollen til angiogenese i sykdomstilstander er beskrevet i for eksempel Fan et al, Trends in Pharmacol Sei. 16:54-66; Shawver et al, DDT Vol. 2, Nr. 2 Februar 1997; Folkmann,

I kreft er vekst av faste tumorer vist å være avhengig av angiogenese.

Progresjon av leukemier så vel som akkumulering av væske forbundet med ondartet ascites og pleurale lekkasjer involverer også pro-angiogene faktorer.

(Se Folkmann, J., J. Nati. Cancer Inst, 1990, 82, 4-6.) Følgelig er målsøking av pro-angiogene baner en strategi som er omfattende fulgt for å tilveiebringe nye terapeutiske midler på disse områder med stort, umettet medisinsk behov.

Sentral for prosessen av angiogenese er vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF) og dens reseptorer, betegnet vaskulær(e) endotel-vekstfaktor reseptor(er) (VEGFR). Rollene VEGF og VEGFR spiller for vaskularisering av faste tumorer, progresjon av hematopoetisk kreft og modulering av vaskulær permeabilitet har trukket stor interesse innen vitenskapelige miljøer. VEGF er et polypeptid som er assosiert med uheldig eller patologisk angiogenese (Pinedo, H.M. et al The Oncologist, Vol,5, Nr. 90001,1-2 april 2000). VEGFR er proteintyrosinkinaser (PTK) som katalyserer fosforylering av spesifikke tyrosinrester i proteiner som er involvert i regulering av cellevekst, -differensiering og -overlevelse. (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401).

Tre PTK-reseptorer for VEGF er identifisert: VEGFR1 (Flt-1); VEGFR2 (Flk-1 og KD R) og VEGFR3 (Flt-4). Disse reseptorer er involvert i angiogenese og deltar i signaltransduksjon. (Mustonen, T. et al J. Cell Biol. 1995:129:895-898; Ferrara og Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, Nr. 90001, 3-10 april 2000).

Av spesiell interesse er VEGFR2, som er en transmembran reseptor PTK uttrykt primært i endotel-celler. Aktivering av VEGFR-2 av VEGF er et kritisk trinn i signaltranduksjonsbanen som initierer tumor-angiogenese. VEGF-ekspresjon kan være konstitutiv for tumorceller og kan også oppreguleres som respons på visse stimuli. Ett slikt stimulus er hypoksi, hvor VEGF-ekspresjon blir oppregulert i både tumor og assosiert vertsvev. VEGF-liganden aktiverer VEGFR2 ved å binde til dens ekstracellulære VEGF-bindingssete. Dette fører til reseptor-dimerisering av VEGFR og autofosforylering av tyrosinrester ved det intracellulære kinase-domene av VEGFR2. Kinasedomenet opererer for overføring av et fosfat fra ATP til tyrosinrestene, og tilveiebringer således bindingsseter for signaliseringsproteiner nedstrøms for VEGFR-2 som til slutt fører til angiogenese. (Ferrara og Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, Nr. 90001, 3-10 april 2000.)

Følgelig ville antagonisme av VEGFR2 kinasedomene blokkere fosforylering av tyrosinrester og tjene til å avbryte initiering av angiogenese. Spesifikt ville hemning ved ATP-bindingssetet av VEGFR2-kinasedomene forhindre binding av ATP og forhindre fosforylering av tyrosinrester. Slikt avbrudd av pro-angiogenese signaltransduksjonsbane assosiert med VEGFR2 skulle derfor hemme tumor-angiogenese og derved gi en kraftig behandling for kreft eller andre lidelser forbundet med uheldig angiogenese.

Foreliggende oppfinnere har oppdaget nye pyrimidinderivat-forbindelser som er inhibitorer av VEGFR-2 kinase-aktivitet. Slike pyrimidinderivater er anvendelige ved behandling av lidelser, omfattende kreft, forbundet med uheldig angiogenese.

I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I):

eller et salt eller solvat derav:

D er

Xi er hydrogen, C_rC₄alkyl eller C₁-C₄ hydroksyalkyl;

X2 er hydrogen, CrC4alkyl, eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X3 er hydrogen;

-(CH2)pC=CH2 eller -(CH₂)_PC=CH eller C3-C7 cykloalkyl;

p er 1, 2 eller 3;

W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano;

Q₁ er hydrogen, halogen, CrC2 halogenalkyl, CrC2alkyl, CrC2alkoksy eller C1-C2 halogenalkoksy;

Q₂ er A¹ eller A²;

Q₃ er A¹ når Q₂ er A² og Cfe er A² når Q₂ er A¹;

hvor

A¹ er hydrogen, halogen, C_i-C₃alkyl, C1-C3 halogenalkyl, -OR¹ og A2 er gruppen definert av -(Z)_m-(Z¹)-(_Z²), hvor

Z er CH₂NR² og m er 1;

Z² er C_i.C₄alkyl, NR³R⁴, 5-metylisoksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy;

R1 erCi-C4alkyl;

_R², R3 og R⁴ er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C_i-C₄alkyl, C₃.C₇ cykloalkyl, og -S(0)₂R⁵;

I et andre aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (II):

Xi er hydrogen, _CrC₄alkyl eller C₁.C₄ hydroksyalkyl;

X₂ er hydrogen, C_rC₄alkyl eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X₃ er hydrogen;

-(CH₂)_PC=CH₂ eller -(CH₂)_PC=CH;

p er 1,2 eller 3;

W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano;

Q_i er hydrogen, halogen, CrC2 halogenalkyl. C_rC₂alkyl, C_rC₂alkoksy eller C_i-C₂ halogenalkoksy;

Q₂ er A¹ eller A²;

Q₃ er A¹ når Q₂ er A² og Q₃ er A² når Q₂ er A¹;

hvor

A¹ er hydrogen, halogen, C_i-C₃alkyl, C_i-C₃ halogenalkyl, -OR¹ og A2 er gruppen definert av -(Z)_m-(Z¹)-(Z²), hvor

Z er CH₂NR² og m er 1;

_Z² er Ci-C4alkyl, _NR3R⁴, 5-metylisoksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy;

R1 erCi-C4alkyl;

_R², R3 og R4 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-C4alkyl, C3-C7 cykloalkyl og -S(0)2R5;

I et tredje aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (III):

X, er hydrogen, Ci-C4alkyl eller Ci-C4hydroksyalkyl;

X2 er hydrogen, d-C₄alkyl eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X3 er hydrogen;

-(CH2)PC=CH2 eller -(CH₂)pCsCH;

p er 1, 2 eller 3;

W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano;

Q₁ er hydrogen, halogen, CrC2 halogenalkyl, CrC2alkyl, Ci-C2alkoksy eller C1-C2 halogenalkoksy;

Q₂ er A¹ eller A²;

Q₃ er _A¹ når Q₂ er A² og Q₃ er A2 når Q₂ er _A¹_;

hvor

Z er CH₂NR² og m er 1;

Z² er Ci.C4alkyl, NR³R⁴, 5-metylisoksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy;

R1 erCi-C4alkyl;

_R², R3 og R⁴ er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.C4alkyl, C3-C7 cykloalkyl og -S(0)2R5;

I et fjerde aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (IV):

X₁ er hydrogen, Ci-C4alkyl, eller Ci-C4 hydroksyalkyl;

X2 er hydrogen, CrC4alkyl. eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X3 er hydrogen;

-(CH2)pC=CH2 eller -(CH₂)_PC=CH;

p er 1,2 eller 3;

W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano;

Q₁ er hydrogen, halogen, CrC2 halogenalkyl, Ci-C2alkyl, CrC2 alkoksy eller Ci-C2 halogenalkoksy;

Q₂ er A¹ eller A²;

Q₃ er _A¹ når Q₂ er A2 og Q₃ er A2 når Q₂ er _A¹_;

hvor

Z er CH₂NR² og m er 1;

Z² er C₁.C₄ alkyl, NR³R⁴, 5-metylioksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy;

_R¹ er C₁-C₄ alkyl;

_R², R3 og _R⁴ er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C₁-C₄ alkyl, C₃.C₇ cykloalkyl, -S(0)₂R⁵;

I et femte aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat omfattende: en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og én eller flere av farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler og tilsetningsmidler.

I et sjette aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av cancer.

I et syvende aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I) eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav for anvendelse i terapi.

I et åttende aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse ifølge krav 1 med formel:

eller salt eller solvat derav. Denne forbindelsen er for anvendelse i terapi.

I et niende aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en forbindelse ifølge krav 10, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en cancer.

I et tiende aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk sammensetning, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 10, og en eller flere av farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmiddel og eksipienter.

Som anvendt her betyr betegnelsen "effektiv mengde" den mengde av et medikament eller farmasøytisk middel som vil fremkalle den biologiske eller medisinske respons av et vev, system, dyr eller menneske som ønskes, for eksempel, av en forsker eller kliniker. Videre betyr betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" hvilken som helst mengde som, sammenlignet med et tilsvarende individ som ikke har mottatt en slik mengde, resulterer i forbedret behandling, heling, forebygging eller forbedring av en sykdom, lidelse eller bivirkning eller en reduksjon i hastigheten av utviklingen av en sykdom eller lidelse. Betegnelsen omfatter også innenfor sitt omfang mengder effektive for å forbedre normal fysiologisk funksjon.

Som anvendt her angir betegnelsen "lavere" en gruppe som har mellom ett og seks karbonatomér.

Som anvendt her angir betegnelsen "alkyl" et lineært eller forgrenet hydrokarbon som har fra ett til tolv karbonatomér, eventuelt substituert med substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylsulfanyl, lavere alkylsulfenyl, lavere alkylsulfonyl, okso, merkapto, amino eventuelt substituert med alkyl, karboksy, karbamoyl eventuelt substituert med alkyl. aminosulfonyl eventuelt substituert med alkyl, nitro eller lavere perfluoralkyl, idet multiple grader av substitusjon er tillatt. Eksempler på "alkyl" som anvendt her omfatter, men er ikke begrenset til, n-butyl, n-pentyl, isobutyl og isopropyl og lignende.

Som anvendt her angir betegnelsen "C1-C4 alkyl" en alkylgruppe som definert ovenfor, som inneholder minst 1 og maksimalt 4, karbonatomér. Eksempler på "C_rC₄ alkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl og n-butyl.

På samme måte refererer betegnelsene "Ci.C2 alkyl" og "C1-C3 alkyl" til en alkylgruppe, som definert ovenfor, som inneholder henholdsvis minst 1 og maksimalt 2 og 3 karbonatomér. Eksempler på "C_rC₂ alkyl" og "C₁-C₃ alkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter metyl, etyl, n-propyl og isopropyl.

Som anvendt her refererer betegnelsene "halogen" til fluor (-F), klor (-CI), brom (-Br) eller jod (-I).

Som anvendt her angir betegnelsen "C1-C4 halogenalkyl" et lineært eller forgrenet hydrokarbon inneholdende minst 1 og maksimalt 4, karbonatomér substituert med minst ett halogen hvor halogen er som definert her. Eksempler på forgrenede eller lineære "C₁-C₄ halogenalkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl og n-butyl uavhengig substituert med ett eller flere halogenatomer, f.eks. fluor, klor, brom og jod.

På samme måte refererer betegnelsene "C_i-C₂ halogenalkyl" og "C₁.C₃ halogenalkyl" til et lineært eller forgrenet hydrokarbon inneholdende minst 1 og maksimalt henholdsvis 2 og 3, karbonatomér substituert med minst ett halogen, hvor halogen er som definert her. Eksempler på forgrenede eller lineære "C1-C2 halogenalkyl" og "C₁-C₃ halogenalkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl og isopropyl uavhengig substituert med ett eller flere halogenatomer, f.eks. fluor, klor, brom og jod.

Som anvendt her angir betegnelsen "C_i-C₄hydroksyalkyl" et lineært eller forgrenet hydrokarbon inneholdende minst 1 og maksimalt 4, karbonatomér substituert med minst én hydroksy, hvor hydroksy er som definert her. Eksempler på forgrenede eller lineære "C1-C4 hydroksyalkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl og n-butyl uavhengig substituert med én eller flere hydroksygrupper.

Som anvendt her angir betegnelsen "C3-C7 cykloalkyl" en ikke-aromatisk cyklisk hydrokarbon-ring som har fra tre til syv karbonatomér, som eventuelt omfatter en C_rC₄ alkylen-linker gjennom hvilken den kan være tilknyttet. Eksempler på "C₃-C₇ cykloalkyl" grupper omfatter, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.

Betegnelsen "heterocyklisk" eller betegnelsen "heterocyklyl" angir en tre til tolv-leddet ikke-aromatisk ring som er umettet eller som har én eller flere grader av umetning inneholdende én eller flere heteroatom-substitusjoner valgt fra S, SO, S02, O eller N, eventuelt substituert med substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylsulfanyl, lavere alkylsulfenyl, lavere alkylsulfonyl, okso, hydroksy, merkapto, amino eventuelt substituert med alkyl, karboksy, karbamoyl eventuelt substituert med alkyl, aminosulfonyl eventuelt substituert med alkyl, nitro, cyano, halogen eller lavere perfluoralkyl, idet multiple grader av substitusjon er tillatt. En slik ring kan eventuelt være kondensen" til én eller flere av andre "heterocykliske" ring(er) eller cykloalkylring(er). Eksempler på "heterocyklisk gruppe" omfatter, men er ikke begrenset til, tetrahydrofuran, pyran, 1,4-dioksan, 1,3-dioksan, piperidin, pyrrolidin, morfolin, tetrahydrotiopyran, tetrahydrotiofen og lignende.

Betegnelsen "heteroaryl" angir en monocyklisk fem- til syv-leddet aromatisk ring eller et kondensert bicyklisk aromatisk ringsystem omfattende to slike monocykliske fem- til syv-leddede aromatiske ringer. Disse heteroarylringer inneholder ett eller flere nitrogen-, svovel- og/eller oksygen-heteroatomer, hvor N-oksyder og svovel-oksyder og -dioksyder er tillatte heteroatom-substitusjoner og kan være eventuelt substituert med opptil tre medlemmer valgt fra en gruppe bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylsulfanyl, lavere alkylsulfenyl, lavere alkylsulfonyl, okso, hydroksy, merkapto, amino eventuelt substituert med alkyl, karboksy, tetrazolyl, karbamoyl eventuelt substituert med alkyl, aminosulfonyl eventuelt substituert med alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloksy, aroyloksy, heteroaroyloksy, alkoksykarbonyl, nitro, cyano, halogen, lavere perfluoralkyl, heteroaryl eller a ry I, idet multiple grader av substitusjon er tillatt. Eksempler på "heteroaryl" grupper anvendt her omfatter furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, tiazol, oksazol, isoksazol, oksadiazol, tiadiazol, isotiazol, pyridin, pyridazin, pyrazin, pyrimidin, kinolin, isokinolin, benzofuran, benzotiofen, indol, indazol og substituerte versjoner derav.

Som anvendt her angir betegnelsen "alkoksy" gruppen R_aO-, hvor Ra er alkyl som definert ovenfor og betegnelsen "C1.C2 alkoksy" angir gruppen R_aO-, hvor Ra er C₁.C₂ alkyl som definert ovenfor.

Som anvendt her angir betegnelsen "halogenalkoksy" gruppen R_aO-, hvor Ra er halogenalkyl som definert ovenfor og betegnelsen "C₁-C₂ halogenalkoksy" angir gruppen R_aO-, hvor Ra er C₁-C₂ halogenlkyl som definert ovenfor.

Som anvendt her angir betegnelsen "karboksy" gruppen -COOH. Som anvendt her angir betegnelsen "cyano" gruppen -CN.

Som anvendt her angir betegnelsen "cyanoalkyl" gruppen -R_aCN hvor Ra er C₁-C₃ alkylen som definert ovenfor. Eksempler på "cyanoalkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, cyanometyl, cyanoetyl og cyanopropyl.

Som anvendt her angir betegnelsen "karbamoyl" gruppen -C(0)NH₂. Som anvendt her skal betegnelsen "sulfanyl" referere til gruppen -S-.

Som anvendt her skal betegnelsen "sulfenyl" referere til gruppen -S(0)-Som anvendt her skal betegnelsen "sulfonyl" referere til gruppen

Som anvendt her angir betegnelsen "acyl" gruppen R_aC(0)-, hvor Ra er alkyl, cykloalkyl eller heterocyklyl som definert her.

Som anvendt her angir betegnelsen "alkoksykarbonyl" gruppen R_aOC(0)-, hvor Ra er alkyl som definert her.

Som anvendt her angir betegnelsen "acyloksy" gruppen R_aC(0)0-, hvor Ra er alkyl, cykloalkyl eller heterocyklyl som definert her.

Som anvendt her betyr betegnelsen "eventuelt" at den (de) deretter beskrevne hendelse(r) kan forekomme eller ikke og omfatter både hendelse(r), som forekommer og hendelser som ikke forekommer.

Som anvendt her angir betegnelsen "fysiologisk funksjonelt derivat" hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt derivat av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel en ester eller et amid, som ved administrering til et pattedyr kan gi (direkte eller indirekte) en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller en aktiv metabolitt derav. Slike derivater er klare for fagfolk på området, uten unødvendig eksperimentering og med referanse til beskrivelsen i Burger's Medicinal C he mist ry and Drug Discovery, 5. Ed., Vol 1: Principles and Practice, som er inntatt herved referanse i den grad den beskriver fysiologisk funksjonelle derivater.

Som anvendt her angir betegnelsen "solvat" et kompleks med variabel støkiometri dannet med et oppløst stoff (ved foreliggende oppfinnelse, en forbindelse med formel (I), (II), (III) eller (IV) eller et salt eller fysiologisk funksjonelt derivat derav) og et løsningsmiddel. Slike løsningsmidler for formålet ved foreliggende oppfinnelse kan ikke gripe inn i den biologiske aktiviteten til det oppløste stoffet. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, vann, metanol, etanol og eddiksyre. Fortrinnsvis er det anvendte løsningsmidlet et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel. Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable løsningsmidler omfatter vann, etanol og eddiksyre. Mest foretrukket er det anvendte løsningsmidlet vann.

Forbindelsene med formlene (I), (II), (III) eller (IV) kan ha evnen til å krystallisere i mer enn én form, en karakteristikk som er kjent som polymorfisme og det skal forstås at slike polymorfe former ("polymorfer") er innenfor omfanget av formlene (I), (II), (III) og (IV). Polymorfisme kan generelt forekomme som en respons på endringer i temperatur eller trykk eller begge og kan også resultere fra variasjoner i krystalliseringsprosessen. Polymorfer kan skilles ved forskjellige fysiske karakteristika kjent på området så som røntgendiffraksjons-mønstere, oppløselighet og smeltepunkt.

Som anvendt her angir betegnelsen "substituert" substitusjon med den angitte substituent eller substituenter, idet multiple grader av substitusjon er tillatt hvis ikke annet er angitt.

Visse av forbindelsene beskrevet her kan inneholde ett eller flere chirale atomer eller kan på annen måte være i stand til å eksistere som to enantiomerer. Følgelig omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blandinger av enantiomerer så vel som rensede enantiomerer eller enantiomert anrikede blandinger. Også omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er de individuelle isomerer av forbindelsene representert ved formel (I), (II), (III) og (IV) ovenfor så vel som hvilke som helst helt eller delvis ekvilibrerte blandinger derav. Foreliggende oppfinnelse dekker også de individuelle isomerer av forbindelsene representert ved formlene ovenfor som blandinger av isomerer derav hvor ett eller flere chirale sentere er invertert.

Det er også sett at forbindelsene med formel (I), (II), (III) eller (IV) kan danne tautomerer. Det skal forstås at alle tautomerer og blandinger av tautomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, mer spesifikt, forbindelsene med formel (III) omfattes av omfanget av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfattende forbindelsene med formel (III).

Det skal forstås at de følgende utførelsesformer refererer til forbindelser innenfor omfanget av alle med formel (I), formel (II), formel (III) og formel (IV) som definert ovenfor bortsett fra som spesifikt begrenset av definisjonen av hver formel eller spesifikt begrenset på annen måte. Det skal også forstås at utførelsesformene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet her, omfattende anvendelser og preparater, gjelder for alle med formel (I), (II), (IH) og (IV).

I en annen utførelsesform er D:I en ytterligere utførelsesform er D

Det skal forstås at D er bundet til det angitte nitrogen i formel (I) gjennom bindingen av D som har en ufylt valens og er angitt ved" \". Den passende binding er videre illustrert i Formlene (II), (III) eller (IV) og i arbeidseksemplene angitt nedenfor.

I én utførelsesform er Xi hydrogen eller C1-4 alkyl. I en foretrukket utførelsesform er Xi metyl eller etyl. I en mer foretrukket utførelsesform er Xi metyl.

I én utførelsesform er X2 hydrogen eller C1-4 alkyl. I en foretrukket utførelsesform er X₂ hydrogen eller metyl. I en mer foretrukket utførelsesform er X2 hydrogen. I en annen foretrukket utførelsesform er X2 metyl.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse ifølge krav 1, hvor D er

og Xi er metyl; X₂ er metyl; X₃ er hydrogen; og X₄er metyl; W er C-H; Q_i er hydrogen, klor, metyl eller metoksy; Q₂ er A¹ og Q₃ er A², hvor A¹ er hydrogen, metyl eller klor og A² er gruppen definert av -(Z)_m-(Z¹)-(Z²), hvor Z er CH₂ og m er 0,1, 2 eller 3, eller Z er NR2 og m er 0 eller 1 eller Z er CH₂NR² og m er 0 eller 1; Z¹ er S(0)₂, S(O) eller C(O); og Z² er C1.C4 alkyl

eller _NR3R⁴ og hvor _R², R3 og R⁴ hver uavhengig er valgt fra hydrogen eller C1.C4 alkyl.

Det er videre beskrevet forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen bestående av: A/^2-[5-(e^ytlsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-5-fluor-A/^4-metyl-A/^4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; 3-({5-fluor-4-[me^ytl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-4-metoksy-W-metylbenzensulfonamid; S-fluor-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-ylJ-^S-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin; 3- ({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-/\/- isopropyl-benzensulfonamid; S-fluor-A^-tS-tisopropylsulfonyO^-metoksyfenyll-A^-metyl-A^-tS-metyl-IH-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; N-[5-({5-fluoM-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-metyl-fenyl]metansulfonamid; S-fluor-A^-metyl-Zv^S-metyMH-indazol^ pyrimidindiamin; A/^S-etyMH-indazol-e-yO-S-fluorV-metyl^ 2,4-pyrimidindiamin; 4- ({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzen-sulfonamid; N^4-etyl-5-fluor-N^2-[2-metoksy-5-(metylsulfonyl)fenyl]-N^4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; [4-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-A/-metylmetansulfonamid; 5- fluor-A/2-{3-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-A/4-metyl-A/4-(3-metyl-1H-indazol-6- yl)-2,4-pyrimidindiamin; 3- ({5-fluoM-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-4-metoksy-benzamid; 4- ({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-3-metoksy-benzensulfonamid; N2-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-N4-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-tria 2,4-diamintrifluoracetat; N2-metyl-N2-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-N4-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fen triazin-2,4-diamin; Af-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/v4-m^ 1,3,5-triazin-2,4-diamin; A/-[2-metyl-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-1,3)5-triazin-2-yl}amino)-fenyl]metansulfonamid; /v*-metyl-/v*-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-/^ 2,4-diamin; /V-[4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)fe acetamid; 3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid; A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyf^ pyrimidindiamin; /v4-metyl-/v4-(3-metyMWndazol-6-yl)-/^^ pyrimidin-diamin; A/H_SOpropyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrim idinyljam ino)benzen-sulf onam id; A/-cyklopropyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid; /v^etyl-^-^fetylsulfonyO^-meto^^ pyrimidindiamin; A/-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]metan-sulfonamid; A^-{3-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-/v4-metyl-A^-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; /v?-{4-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-/v4-metyl-/v4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; ^-[S-tisobutylsulfonylJ^-metoksyfenylj-A^-CS-metyl-IH-indazol-e-yl)^^-pyrimidin-diamin; A/-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]acetamid; A/-[3-({4-[etyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]acetamid; /\^-(2-metoksy-5-{[(5-metyl-3-isoksazolyl)metyl]sulfonyl}fenyl)-A/*-(3-mety^ indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-metoksy-3-({4-[(3-metyl-1/+indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid; /v*-[5-(isopropylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-^^ yl)-2,4-pyrimidindiamin; A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/v4-isopropyl-/v4-(3-metyl-1H-inda 2,4-pyrimidindiamin; /v4-(1H-indazol-6-yl)-/v4-metyl-/v2-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fe pyrimidindiamin; ^-(I.S-dimetyl-IH-indazol-e-ylJ-A^-metyl-A^-fS-KmetylsulfonylJmetylJfenyl}-2,4-pyrimidindiamin; /v4-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-/v4-metyl-A^-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin; A/4-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/v4-metyl-2,4-pyrimidindiamin; 1 -[4-metoksy-3-({4-[(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-1-propanon;

4-metoksy-/V-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]benzensulfonamid;

4-metoksy-A/-metyl-3-({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid;

[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-{4-[(metylsulfonyl)metyl]anilino}-4-pyrimidinyl)amino]-acetonitril;

[{2-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyanilino]-4-pyrimidinyl}(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-acetonitril;

[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-{3-[(metylsulfonyl)metyl]anilino}-4-pyrimidinyl)-amino]-acetonitril;

4-metoksy-/V-me^ytl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid;

4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)ben 3-metoksy-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino^ benzen-sulfonamid;

/v^etynyl-^-^-metyl-l H-indazol-e-yO-A^-IS-UmetylsulfonyOmetyllfenyl}^^-pyrimidindiamin;

3- ({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-propynyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;

4- ({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid;

/v^metyl-A/^S-metyMZ+indazol-e-yl)-^ pyrimidindiamin;

4-metoksy-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid;

A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/v4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;

3- ({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzamid; A^-K-tetylsulfonyOfenyll-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yl)^^-pyrimidindiamin;

A/-[4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino) benzyl]-etan-sulfonamid;

N-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinly}amino)benzyl]-metan-sulfonamid;

2-klor-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;

2- klor-4-({4-[metyl(3-metyl-1/+indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;

4- klor-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;

3- metyl-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;

2- metyl-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyr^ benzen-sulfonamid;

4- metyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}am benzen-sulfonamid;

/v^4-metyl-A/^*-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-A^-[3-(metylsulfinyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin;

/\^-[2-fluor-5-(metylsulfonyl)fenyl]-A/^4-metyl-A/^4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;

A^-[2-metoksy-5-(metylsulfonyl)fenyl]-/v^4-metyl-A/^*-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;

5- ({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-metyl-benzensulfonamid;

3- ({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzen-sulfonamid;

2- [4-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-fenylj-etansulfonamid;

/v4-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A/4-metyl-/v2-{4-[(metylsulfonyl) metyl]fenyl}pyrimidin-2,4-diamin;

3- ({4-[[3-(hydroksymetyl)-2-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid;

3-({4-[(1,2-dimetyl-1/+benzimidazol-5-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid;

3-({4-[(2-benzyl-1-metyl-1H-benzimidazol-5-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}am ino)-benzensulf onam id;

3-({4-[(2-etyl-3-metyl-2/-/-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzen-sulfonamid;

3-({4-[[2-(3-klorbenzyl)-3-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid;

3-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1₎3,5-triazin-2-yl}amino)-benzensulfonamid; og

5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)-2-metylbenzensulfonamid;

Typisk er saltene ifølge foreliggende oppfinnelse farmasøytisk akseptable salter. Salter omfattet innen betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" refererer til ikke-toksiske salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte syreaddisjonssalter avledet fra et nitrogen på en substituent i forbindelsen med formel (I). Representative salter omfatter de følgende salter: acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, kalsium-edetat, kamsylat, karbonat, klorid, klavulanat, citrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glykollylarsanilat, heksylresorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, jodid, isetionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, metylnitrat, metylsulfat, monokalium-maleat, mucat, napsylat, nitrat, N-metylglukamin, oksalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, kalium, salicylat, natrium, stearat, subacetat, succinat, tannat, tartrat, teoclat, tosylat, trietjodid, trimetylammonium og valerat. Andre salter, som ikke er farmasøytisk akseptable, kan være anvendelige ved fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og disse utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

Mens det er mulig at, for anvendelse i terapi, terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med formel (I), så vel som salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav, kan administreres som det rå kjemikalium, er det mulig å presentere den aktive bestanddel som et farmasøytisk preparat.

Farmasøytiske preparater kan presenteres i enhetsdoseformer inneholdende en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel pr. enhetsdose. En slik enhet kan inneholde for eksempel 0,5 mg til 1 g, fortrinnsvis 1 mg til 700 mg, av en forbindelse med formel (I) avhengig av lidelsen som behandles, administreringsveien og alderen, vekten og tilstanden til pasienten. Foretrukne enhetsdosepreparater er de som inneholder en daglig dose eller subdose, som angitt ovenfor eller en passende fraksjon derav, av en aktiv bestanddel. Videre kan slike farmasøytiske preparater fremstilles ved hvilken som helst av metodene velkjent innen farmasien.

Farmasøytiske preparater kan tilpasses for administrering ved hvilken som helst passende rute, for eksempel ved oral (omfattende buckal eller sublingual), rektal, nasal, topisk (omfattende buckal, sublingual eller transdermal), vaginal eller parenteral (omfattende subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intradermal) rute. Slike preparater kan fremstilles ved hvilken som helst metode kjent på området farmasi, for eksempel ved å bringe i kontakt den aktive bestanddel med bæreren(e) eller tilsetningsmidlet (midlene).

Farmasøytiske preparater tilpasset for oral administrering kan presenteres som adskilte enheter så som kapsler eller tabletter; pulvere eller granuler; løsninger eller suspensjoner i vandige eller ikke-vandige væsker;

spiselige skum eller kremer; eller olje-i-vann flytende emulsjoner eller vann-i-olje flytende emulsjoner.

For eksempel for oral administrering i form av en tablett eller kapsel kan den aktive medikamentkomponent kombineres med en oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel inert bærer så som etanol, glycerol, vann og lignende. Pulvere blir fremstilt ved å pulverisere forbindelsen til en egnet fin størrelse og blande med en tilsvarende pulverisert farmasøytisk bærer så som et spiselig karbohydrat, som for eksempel stivelse eller mannitol. Smaksmiddel, konserveringsmiddel, dispergerings- og farge-middel kan også

Kapsler blir fremstilt ved fremstilling av en pulverblanding som beskrevet ovenfor og fylling av dannede gelatinkapsler. Glidemidler og smøremidler så som kolloidal silika, talk, magnesiumstearat, kalsiumstearat eller fast polyetylenglykol kan tilsettes til pulverblandingen før fyllingsoperasjonen. Et desintegrerings- eller solubiliseringsmiddel så som agar-agar, kalsiumkarbonat eller natrium karbonat kan også være tilsatt for å forbedre tilgjengeligheten av medikamentet når kapselen blir inntatt.

Videre, når ønsket eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler og fargemidler også innføres i blandingen. Egnede bindemidler omfatter stivelse, gelatin, naturlige sukkere så som glukose eller beta-laktose, mais-søtningsmidler, naturlige og syntetiske gummier så som akasie, tragant eller natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, vokser og lignende. Smøremidler anvendt i disse doseformer omfatter natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Desintegratorer omfatter, uten begrensning, stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende. Tabletter blir formulert, for eksempel ved fremstilling av en pulverblanding, granulering eller støting, tilsetning av et smøremiddel og desintegrant og pressing til tabletter. En pulver-blanding blir fremstilt ved blanding av forbindelsen, hensiktsmessig pulverisert, med et fortynningsmiddel eller base som beskrevet ovenfor og eventuelt, med et bindemiddel så som karboksymetylcellulose, aliginat, gelatin eller polyvinylpyrrolidon, en løsningsretardant så som paraffin, en resorpsjonsakselerator så som et kvaternært salt og/eller et absorpsjonsmiddel så som bentonitt, kaolin eller dikalsiumfosfat. Pulverblandingen kan granuleres ved tukting med et bindemiddel så som sirup, stivelsespasta, acadia-slim eller løsninger av cellulosiske eller polymere materialer og pressing gjennom en sikt. Som et alternativ til granulering kan pulverblandingen kjøres gjennom en tablettmaskin og resultatet er uperfekt dannede biter brukket opp til granuler. Granulene kan smøres for å forhindre klebing til tablettformende stanser ved hjelp av tilsetning av stearinsyre, et stearat-salt, talk eller mineralolje. Den smurte blandingen blir deretter presset til tabletter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også kombineres med en frittstrømmende inert bærer og presses til tabletter direkte uten å gjennomgå granulerings- eller støtings-trinn. Et klart eller opakt beskyttende belegg bestående av et lukkende belegg av skjellakk, et belegg av sukker eller polymert materiale og et polerende belegg av voks kan gis. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg for å skille forskjellige enhetsdoser.

Orale fluider så som løsning, siruper og eliksirer kan fremstilles i doseenhetsform slik at en gitt mengde inneholder en forutbestemt mengde av forbindelsen. Siruper kan fremstilles ved oppløsning av forbindelsen i en hensiktsmessig smakstilsatt vandig løsning, mens eliksirer blir fremstilt ved anvendelse av en ikke-toksisk alkoholisk konstituent. Suspensjoner kan formuleres ved å dispergere forbindelsen i en ikke-toksisk konstituent. Solubiliseringsmidler og emulgeringsmidler så som etoksylerte isostearylalkoholer og polyoksy-etylen-sorbitoletere, konserveringsmidler, smaks-additiver så som peppermynteolje eller naturlige søtningsmidler eller sakkarin eller andre kunstige søtningsmidler og lignende kan også tilsettes.

Når det passer kan doseenhetspreparater for oral administrering være mikroinnkapslet. Preparatet kan også fremstilles for å forlenge eller forsinke frigjøringen, som for eksempel ved belegging eller innstøping av partikkelformig materiale i polymerer, voks eller lignende.

Forbindelsene med formel (I) og salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav kan også administreres i form av liposom-leveringssystemer, så som små unilamellære vesikler, stor unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer kan dannes fra en rekke fosfolipider, så som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner.

Forbindelsene med formel (I) og salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav kan også leveres ved anvendelse av monoklonale antistoffer som individuelle bærere til hvilke forbindelse-molekyler blir koblet. Forbindelsene kan også kobles med oppløselige polymerer som målrettbare medikamentbærere. Slike polymerer kan omfatte polyvinylpyrrolidon, pyran-kopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamid-fenol, polyhydroksyetylaspartamidfenol eller polyetylenoksydepolylysin substituert med palmitoyl-rester. Videre kan forbindelsene kobles til en klasse av bionedbrytbare polymerer anvendelige for å oppnå kontrollert frigjøring av et medikament, for eksempel polymelkesyre, polepsilon kaprolakton, polyhydroksy-smørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og kryssbundede eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogeler.

Farmasøytiske preparater tilpasset for transdermal administrering kan presenteres som adskilte plastere ment for å forbli i intim kontakt med huden til mottageren i en forlenget tidsperiode. For eksempel kan den aktive bestanddel leveres fra plasteret ved iontoforese som generelt beskrevet i Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Farmasøytiske preparater tilpasset for topisk administrering kan formuleres som salver, kremer, suspensjoner, losjoner, pulvere, løsninger, pastaer, geler, spray-preparater, aerosol-preparater eller oljer.

For behandlinger av øyet eller annet ytre vev, for eksempel munn og hud, blir preparatene fortrinnsvis påført som en topisk salve eller krem. Når formulert i en salve, kan den aktive bestanddel anvendes med enten en paraffinisk eller en vann-blandbar salvebase. Alternativt kan den aktive bestanddel formuleres i en krem med en olje-i-vann krembase eller en vann-i-olje base.

Farmasøytiske preparater tilpasset for topisk administrering til øyet omfatter øyedråper hvor den aktive bestanddel blir oppløst eller suspendert i en egnet bærer, spesielt et vandig løsningsmiddel.

Farmasøytiske preparater tilpasset for topisk administrering i munnen omfatter sugetabletter, pastiller og munnvann.

Farmasøytiske preparater tilpasset for rektal administrering kan presenteres som suppositorier eller som klystér.

Farmasøytiske preparater tilpasset for nasal administrering hvor bæreren er et fast stoff omfatter et grovt pulver som har en partikkelstørrelse for eksempel i området 20 til 500 mikron som blir administrert på samme måte som snus blir tatt, dvs. ved rask inhalering gjennom nasal-passasjen fra en beholder av pulveret holdt nær opptil nesen. Egnede preparater hvor bæreren er en væske, for administrering som nasalspray eller som nesedråper, omfatter vandige eller oljeaktige løsninger av den aktive bestanddel.

Farmasøytiske preparater tilpasset for administrering ved inhalering omfatter fine partikkel-støv eller -tåker, som kan dannes ved hjelp av forskjellige typer av oppmålt dose aerosol-preparater, forstøvere eller insufflatorer under trykk.

Farmasøytiske preparater tilpasset for vaginal administrering kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spraypreparater.

Farmasøytiske preparater tilpasset for parenteral administrering omfatter vandige og ikke-vandige sterile injeksjonsløsninger som kan inneholde antioksydasjonsmidler, buffere, bakteriostatiske midler og oppløste stoffer som gjør preparatet isotonisk med blodet til den tilsiktede mottager; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan omfatte suspenderingsmidler og fortykningsmidler. Preparatene kan presenteres i enhetsdose- eller multidose-beholdere, for eksempel forseglede ampuller og medisinglass og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile flytende bærer, for eksempel vann for injeksjoner, umiddelbart før anvendelse. Ekstemporane injeksjonsløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter.

Det skal forstås at i tillegg til bestanddelene spesielt nevnt ovenfor, kan preparatene omfatte andre midler konvensjonelle på området som er aktuelle for typen av aktuelt preparat, for eksempel kan de egnet for oral administrering omfatte smaksmidler.

En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse vil avhenge av flere faktorer omfattende for eksempel alderen og vekten av dyret, den nøyaktige lidelse som krever behandling og dens alvorlighetsgrad, typen av preparatet og administreringsveien og vil til slutt avgjøres av behandlende lege eller veterinær. Imidlertid vil en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) for behandling av neoplastisk vekst, for eksempel kolon- eller bryst-karsinom, generelt være i området 0,1 til 100 mg/kg kroppsvekt av mottageren (pattedyr) pr. dag og mer vanlig i området 1 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Således, for et 70 kg voksent pattedyr vil den aktuelle mengde pr. dag vanligvis være fra 70 til 700 mg og denne mengden kan gis i en enkel dose pr. dag eller mer vanlig i et antall (så som to, tre, fire, fem eller seks) underdoser pr. dag slik at den totale daglige dose blir den samme. En effektiv mengde av et salt eller solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav, kan bestemmes som en andel av den effektive mengde av forbindelsen med formel (I) per se. Det er antatt at lignende doser ville være passende for behandling av de andre tilstander referert til ovenfor.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres salter og solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav, kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandling av ovennevnte lidelser. Spesielt ved anti-kreft-terapi er kombinasjon med andre kjemoterapeutiske, hormonelle eller antistoff-midler forutsett så vel som kombinasjon med kirurgisk terapi og radioterapi. Kombinasjonsterapier omfatter således administrering av minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og anvendelse av minst én annen kreft-behandlingsmetode. Kombinasjonsterapier kan også omfatte administrering av minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og minst ett annet farmasøytisk aktivt middel, fortrinnsvis et anti-neoplastisk middel. Forbindelsen(e) med formel (I) og det (de) andre farmasøytisk aktive middel (midler) kan administreres sammen eller separat og, når administrert separat kan dette skje samtidig eller sekvensielt i hvilken som helst rekkefølge. Mengdene av forbindelsen(e) med formel (I) og det (de) andre farmasøytisk aktive middel (midler) og de relative tidspunkter for administrering vil velges for å oppnå den ønskede kombinerte terapeutiske effekt.

Forbindelsene med Formel (I) eller salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater derav og minst én ytterligere kreftbehandlingsterapi kan anvendes i kombinasjon samtidig eller sekvensielt i hvilken som helst terapeutisk egnet kombinasjon med slike andre anti-kreftterapier. I én utførelsesform er den andre anti-kreftterapi minst én ytterligere kjemoterapeutisk terapi omfattende administrering av minst ett anti-neoplastisk middel. Administrering av en forbindelse med formel (I) eller salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater derav i kombinasjon med andre anti-neoplastiske midler kan være en kombinasjon i henhold til oppfinnelsen ved administrering samtidig i (1) et enkelt farmasøytisk preparat omfattende begge forbindelser eller (2) separate farmasøytiske preparater som hver omfatter én av forbindelsene. Alternativt kan kombinasjonen administreres separat på en sekvensiell måte hvor ett anti-neoplastisk middel blir administrert først og det andre etterpå eller vice versa. Slik sekvensiell administrering kan være nær i tid eller fjern i tid.

Anti-neoplastiske midler kan fremkalle anti-neoplastiske effekter på en celle-cyklus spesifikk måte, dvs. er fase-spesifikke og virker ved en spesifikk fase av cellecyklusen eller binder DNA og virker på en ikke-celle-cyklus spesifikk måte, dvs. er ikke cellecyklus-spesifikke og opererer ved andre mekanismer.

Anti-neoplastiske midler anvendelige i kombinasjon med forbindelsene og salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater derav med formel I omfatter de følgende: (1) cellecyklus-spesifikke anti-neoplastiske midler omfattende, men ikke begrenset til,diterpenoider så som paclitaxel og dens analog docetaxel; vinca-alkaloider så som vinblastin, vincristin, vindesin og vinorelbin; epipodofyllotoksiner så som etoposid og teniposid; fluorpyrimidiner så som 5-fluoruracil og fluordeoksyuridin; antimetabolitter så som allopurinol, fludurabin, methotrexat, cladrabin, cytarabin, merkaptopurin og tioguanin; og camptotheciner så som 9-amino-camptothecin, irinotecan, CPT-11 og de forskjellige optiske former av 7-(4-metylpiperazino-metylen)-10,11 -etylendioksy-20-camptothecin; (2) cytotoksiske kjemoterapeutiske midler omfattende, men ikke begrenset til, alkyleringsmidler så som melphalan, chlorambucil, cyklofosfamid, mechlorethamin, heksametylmelamin, busulfan, carmustin, lomustin og dakarbazin; anti-tumor-antibiotika så som doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dacttinomycin og mithramycin; og platina-koordinasjonskomplekser så som cisplatin, karboplatin og oxaliplatin; og (3) andre kjemoterapeutiske midler omfattende, men ikke begrenset til, anti-østrogener så som tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen og jodxyfen; progøstrogener så som megestrol-acetat; aromatase-inhibitorer så som anastrozol, letrazol, vorazol og exemestan; antiandrogener så som flutamid, nilutamid, bicalutamid og cyproteron-acetat; LHRH-agonister og antagagonister så som goserelin-acetat og luprolid, testosteron-5a-dihydroreduktase-inhibitorer så som finasterid; metalloproteinase-inhibitorer så som marimastat; antiprogestogener; urokinase-plasminogen aktivator reseptor-funksjons-inhibitorer; cyklooksygenase type 2- (COX-2) inhibitorer så som celecoxib; andre angiogene hemmende midler så som VEGFR-inhibitorer forskjellig fra de beskrevet her og TIE-2-inhibitorer; vekstfaktor-funksjon-inhibitorer så som inhibitorer av funksjonene av hepatocytt vekstfaktor; erb-B2, erb-B4, epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFr), blodplate-avledet vekstfaktor-reseptor (PDGFr), vaskulær endotel-vekstfaktor-reseptor (VEGFR) forskjellig fra de beskrevet ved foreliggende oppfinnelse og TIE-2; og andre tyrosinkinase-inhibitorer så som cyklin-avhengige inhibitorer så som CDK2- og CDK4-inhibitorer.

Forbindelsene med formel (I) og salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav, er antatt å ha anticancer-aktivitet som et resultat av hemning av proteinkinase VEGFR2 og dens effekt på valgte cellelinjer hvis vekst er avhengig av VEGFR2 proteinkinase-aktivitet.

Den uheldige VEGFR2-aktivitet referert til her er hvilken som helst VEGFR2-aktivitet som avviker fra den normale VEGFR2-aktivitet forventet hos et spesielt pattedyr. Uheldig VEGFR2-aktivitet kan være i form av for eksempel en unormal økning i aktivitet eller et avvik i timing og eller kontroll av VEGFR2-aktivitet. Slik uheldig aktivitet kan da være resultat av for eksempel overekspresjon eller mutasjon av proteinkinase eller ligand som fører til uheldig eller ukontrollert aktivering av reseptoren. Videre skal det også forstås at uønsket VEG F R2-akt i vitet kan stamme fra en unormal kilde, så som ondartet sykdom. Dvs. nivået av VEGFR2-aktivitet må ikke være unormalt for å betraktes som uheldig, heller stammer aktiviteten fra en unormal kilde. På tilsvarende måte er uheldig angiogenese referert til her, hvilken som helst angiogen aktivitet som avviker fra den normale angiogene aktivitet forventet i et spesielt pattedyr-individ. Uheldig angiogenese kan være i form av for eksempel en unormal økning i aktivitet eller et avvik i timing og eller kontroll av angiogen aktivitet. Slik uheldig aktivitet kan da være resultat av for eksempel overekspresjon eller mutasjon av en proteinkinase eller ligand som fører til uheldig eller ukontrollert aktivering av angiogenese. Videre skal det også forstås at uønsket angiogen aktivitet kan stamme fra en unormal kilde, så som en ondartet sykdom. Dvs. nivået av angiogen aktivitet må ikke være unormalt for å betraktes uheldig, heller stammer aktiviteten fra en unormal kilde.

Spesielt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendes ved behandling av visse former for kreft. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for å gi additive eller synergistiske effekter med visse eksisterende kreft-kjemoterapier og stråling og/eller anvendes for å gjenopprette effektivitet av visse eksisterende kreft-kjemoterapier og stråling.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan om ønskelig anvendes ved behandling av én eller flere sykdommer som rammer pattedyr som er karakterisert ved cellulær proliferasjon innen området lidelser forbundet med neo-vaskularisering og/eller vaskulær permeabilitet omfattende blodkar-proliferative lidelser omfattende artritt og restenose; fibrotiske lidelser omfattende hepatisk cirrhose og aterosklerose; mesangialcelle proliferative lidelser omfattende glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombotisk mikroangiopati syndromer, proliferative retinopatier, organtransplantat-awisning og glomerulopatier; og metabolske lidelser omfattende psoriasis, diabetes mellitus, kronisk sårheling, inflammasjon og neurodegenerative sykdommer.

Forbindelsene med Formel (I) eller salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater derav og midlet for å hemme vekstfaktor-reseptorfunksjon kan anvendes i kombinasjon samtidig eller sekvensielt i hvilken som helst terapeutisk passende kombinasjon. Kombinasjonen kan anvendes ved administrering samtidig i (1) et enkelt farmasøytisk preparat omfattende begge forbindelser eller (2) separate farmasøytiske preparater hver omfattende én av forbindelsene. Alternativt kan kombinasjonen administreres separat på en sekvensiell måte hvor én blir administrert først og den andre etterpå eller vice versa. Slik sekvensiell administrering kan være nær i tid eller fjern i tid.

Uheldig angiogen aktivitet som kan behandles kan omfatte uheldig VEGFR1-, VEGFR2-, VEGFR3- eller TIE-2-aktivitet.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en rekke metoder, omfattende standard kjemi. Hvilken som helst tidligere definert variabel vil fortsette å ha den tidligere definerte betydning hvis ikke annet er angitt. Illustrative generelle syntese-metoder er angitt nedenfor og deretter blir spesifikke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt i arbeidseksemplene.

Forbindelser med den generelle formel (I), (II), (III) og (IV) kan fremstilles ved metoder kjent på området organisk syntese som angitt til dels av de følgende synteseskjemaer. Generelt er de følgende skjemaer illustrert ved anvendelse av forbindelser med formel (II), men det er kjent at slike skjemaer lett kan tilpasses av fagfolk for å fremstille forbindelser med formel (I), omfattende forbindelser med formel (III) og (IV). Det vil også innsees at i alle skjemaene beskrevet nedenfor, blir beskyttelsesgrupper for sensitive eller reaktive grupper anvendt når nødvendig i henhold til generelle prinsipper innen kjemi. Beskyttelsesgrupper blir manipulert i henhold til standardmetoder innen organisk syntese (T. W. Greene og P. G. M. Wuts

(1991) Protectina Groups in Oraanic Svnthesis. John Wiley & Sons). Disse grupper fjernes på et hensiktsmessig stadium av forbindelsesyntesen ved anvendelse av metoder som lett er klare for fagfolk på området. Seleksjon av prosesser så vel som reaksjonsbetingelsene og rekkefølgen for deres utførelse skal være i overensstemmelse med fremstilling av forbindelser med formel (I). Fagfolk på området vil forstå hvis et stereosenter eksisterer i forbindelser med formel (I). Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse både mulige stereoisomerer og omfatter ikke bare racemiske forbindelser, men også de individuelle enantiomerer. Når en forbindelse er ønsket som en enkel enantiomer kan den oppnås ved stereospesifikk syntese eller ved spaltning av sluttproduktet eller hvilket som helst hensiktsmessig mellomprodukt. Spaltning av sluttproduktet, et mellomprodukt eller et utgangsmateriale kan utføres ved hvilken som helst egnet metode kjent på området. Se for eksempel Stereochemistrv of Oraanic Compounds av E. L. Eliel, S. H. Wilen og L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).

Forbindelser med formel (II), hvor W er C-H, kan fremstilles i henhold til syntese-sekvensen vist i Skjema 1 og videre detaljert angitt i den følgende eksempel-delen. Typisk gjennomgår 2,4-diklorpyrimidin (1) en fortrengningsreaksjon ved C4 med en passende aminoindazol (A) for å gi 2-klor-4-arylaminopyrimidin-derivat (B). For forbindelser med formel (II), hvor X4 er hydrogen, blir en ytterligere fortrengning ved C2 utført med et passende a ry lam in (C) for å gi forbindelsen med formel (II), hvor X4 er hydrogen. Alternativt, for forbindelser med formel (II), hvor X4 ikke er hydrogen, blir klorpyrimidin B behandlet med di-t-butyl-dikarbonat for å bevirke BOC-beskyttelse ved N1 av indazolen (Skjema 2). Påfølgende N-alkylering under standard betingelser gir N^4-alkyl-2-klorpyrimidin D, som blir behandlet med et arylamin C på lignende måte som ovenfor for å gi forbindelsen med formel (II), hvor X₄ ikke er hydrogen. I eksepsjonelle tilfeller er BOC-avbeskyttelse ikke helt enkelt ved fortrengningsreaksjonen og det innledende reaksjonsprodukt blir videre eksponert for TFA eller HCI, hvilket gir det ønskede produkt.

Forbindelser med formel (II) hvor W er C-F, kan fremstilles i henhold til syntesesekvensen vist i Skjema 3 og videre detaljert angitt i den følgende eksempeldelen. 5-fluoruracil (2) blir omdannet til 5-fluor-2,4-diklorpyrimidin (3) ved behandling med POCI₃. De gjenværende trinn i syntesen av forbindelser med formel (II), hvor W er C-F, er parallelle med de beskrevet ovenfor i Skjema 1 og/eller Skjema 2. Forbindelser med formel (III), hvor W er C-F, kan fremstilles ved anvendelse av 5-fluor-2,4-diklorpyrimidin (3) med passende tilpasning i følgende skjema 10, idet slik tilpasning er innenfor ressursene til fagfolk på området.

Forbindelser med formel (II) hvor W er N, kan fremstilles i henhold til syntesesekvensen vist i Skjema 4 og videre detaljert angitt i den følgende eksempeldelen. 2,4-dikloM ,3,5-triazin (4) blir behandlet med et arylamin C i et egnet løsningsmiddel (f.eks. CH₃CN), hvilket gir klortriazin E. Forbindelse E blir videre behandlet med arylamin A (X4 er H eller alkyl) for å gi forbindelsen med formel (II). Forbindelser med formel (III) hvor W er N, kan fremstilles ved anvendelse av 2,4-diklor-1,3,5-triazin (4) med passende tilpasning i det følgende skjema 10, idet slik tilpasning er innenfor ressursene til fagfolk på området.

Anilingruppene med formel (I), vist som struktur C i Skjemaer 1, 2 og 4 ovenfor, er tilgjengelige gjennom multi-trinn organisk syntese kjent for en fagmann på området. De følgende skjemaer illustrerer metodene som kan anvendes for å avlede anilinene med struktur C, som blir innført i forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Som vist i Skjema 5 kan det passende substituerte meta- eller para-N02 benzylamin kondenseres med et alkyl- eller arylsulfonylklorid under egnede betingelser (f.eks. trietylamin, CH₂CI₂) for å gi et sulfonamid F. N0₂-gruppen i F kan reduseres ved anvendelse av SnCI₂/kons. HCI eller ved hydrogenering (f.eks. 10% Pd/C i metanol) for å gi det ønskede anilin. Andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan avledes fra aniliner som blir fremstilt som vist i Skjema 6. Et nitro-substituert benzylklorid G blir omdannet til et natrium-benzylsulfonatsalt H ved omsetning ved forhøyet temperatur med Na2S03 i en H₂0/dioksan-blanding. Behandling av H med SOCI2 (kat. DMF/CH₂CI₂) tilveiebringer det tilsvarende sulfonylklorid I, som kan behandles med et amin for å gi et sulfonamid J. Reduksjon av nitrogruppen i J kan gjennomføres på lignende måte som beskrevet i Skjema 5.

Skjema 7 viser syntese av andre aniliner med struktur C som er anvendelige ved fremstilling av forbindelser med formel (I). Et passende tiolat-anion gjennomgår en fortrengningsreaksjon med et nitro-substituert benzylklorid G for å gi et benzylisk sulfid K. Oksydasjon av sulfidet, for eksempel med mCPBA, tilveiebringer det tilsvarende sulfon, som deretter blir redusert ved standard metoder til det ønskede anilin C.

Skjema 8 viser syntese av andre aniliner med struktur C som er anvendelige ved fremstilling av forbindelser med formel (I). 2-metoksyacetanilid gjennomgår klorsulfonylering under standard betingelser for å gi det forventede arylsulfonylklorid L. Aminering av L med et amin gir et sulfonamid, som blir hydrolysert under passende betingelser for å gi det ønskede anilin C for anvendelse i syntesen av forbindelser med formel (I).

Skjema 9 viser syntesen av andre aniliner med struktur C som er anvendelige ved fremstilling av forbindelser med formel (I). Para-metoksy-sulfenimid M kan fremstilles som beskrevet i tidligere teknikk. Mitsunobu-type-substitusjon med en alkohol tilveiebringer fenylsulfidet N. (I visse tilfeller vil en fagmann på området forstå at samme fenylsulfid N kan avledes ved alkylering av para-metoksy-tiofenoksyd-anionet med et alkylhalogenid.) Oksydasjon av sulfid N gir et sulfon O, som gjennomgår nitrering for å gi metoksynitrosulfon P. Metoksynitrosulfon P blir redusert som allerede angitt i det tidligere skjema til anilinet C.

Skjema 10 viser syntese av forbindelser med formel (III). En substituert 6-nitroindazol Q gjennomgår alkylering med et passende alkyleringsmiddel (f.eks. trimetyloksonium-tetraflouroborat, trietyloksonium-tetrafluorborat, benzylhalogenid) for å gi den N2-alkylerte nitroindazol R. Reduksjon av nitrogruppen ved anvendelse av standard betingelser (f.eks. SnCI₂, vandig syre eller 10% Pd/C, metanol, ammonium-formiat) fulgt av kondensering med 2,4-diklorpyrimidin tilveiebringer klorpyrimidin S. Alkylering av bisaryl-amin-nitrogen under passende alkyleringsbetingelser (f.eks. Mel, Cs₂C0₃, DMF) gir mellomprodukt T, som gjennomgår påfølgende kondensering med et passende substituert anilin for å gi forbindelsen med formel (III).

Visse utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse vil nå bli illustrert. De fysiske data gitt for forbindelsene eksemplifisert er i overensstemmelse med den angitte struktur av de forbindelser.

Som anvendt her er symbolene og konvensjonene anvendt i disse prosesser, skjemaer og eksempler i overensstemmelse med de anvendt i samtidig vitenskapelig litteratur, for eksempel Journal of the American Chemical Society eller Journal of Biological Chemistry. Standard enkel-bokstav eller tre-bokstav forkortelser blir generelt anvendt for å betegne aminosyrerester, som er antatt å være i L-konfigurasjon hvis ikke på annen måte angitt. Hvis ikke på annen måte angitt, ble alle utgangsmaterialer oppnådd fra kommersielle leverandører og anvendt uten ytterligere rensning. Spesifikt kan de følgende forkortelser anvendes i eksemplene og gjennom hele beskrivelsen: g (gram); mg (milligram); I (liter); ml (milliliter); ul (mikroliter); kg/cm² (kilo pr. kvadratcentimeter); M (molar); mM (millimolar); i. v. (intravenøs); Hz (Hertz);

MHz (megahertz); mol (mol);

mmol (millimol); RT (romtemperatur);

min (minutter); t (timer);

Sm.p. (smeltepunkt); TLC (tynnskiktskromatografi);

T_r (retensjonstid); RP (revers fase);

MeOH (metanol); /-PrOH (isopropanol);

TEA (trietylamin); TFA (trifluoreddiksyre);

TFAA (trifluoreddiksyreanhydrid); THF (tetrahydrofuran);

DMSO (dimetylsulfoksyd); EtOAc (etylacetat);

DME (1,2-dimetoksyetan); DCM (diklormetan);

DCE (dikloretan); DMF (A/,A/-dimetylformamid); DMPU (A/./V-dimetylpropylenurea); (CDI (1,1-karbonyldiimidazol); IBCF (isobutylklorformiat); HOAc (eddiksyre);

HOSu (/V-hydroksysuccinimid); HOBT (1-hydroksybenzotriazol);

mCPBA (meta-klorperbenzosyre; EDC (etylkarbodiimid-hydroklorid); BOC (fe_/t-butyloksykarbonyl); FMOC (9-fluorenylmetoksykarbonyl); DCC (dicykloheksylkarbodiimid); CBZ (benzyloksykarbonyl);

Ac (acetyl); atm (atmosfære);

TMSE (2-(trimetylsilyl)etyl); TMS (trimetylsilyl);

TIPS (triisopropylsilyl); TBS (f-butyldimetylsilyl);

DMAP (4-dimetylaminopyridin); Me (metyl);

OMe (metoksy); Et (etyl);

HPLC (høytrykks-væskekromatografi);

BOP (bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinsyreklorid);

TBAF (tetra-n-butylammonium fluorid);

Alle referanser til eter er til dietyleter; saltvann angir en mettet, vandig løsning av NaCI. Hvis ikke annet er angitt er alle temperaturer uttrykt i °C (grader Celsius). Alle reaksjoner ble utført under en inert atmosfære ved romtemperatur hvis ikke annet er angitt.

¹H NMR spektra ble registrert på et Varian VXR-300, et Varian Unity-300, et Varian Unity-400 instrument eller General Electric QE-300. Kjemiske skift er uttrykt i deler pr. million (ppm, 5 enheter). Koblingskonstanter er i enheter av hertz (Hz). Splittingsmønstere beskriver synlige multiplisiteter og er betegnet som s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), m (multiplett), br (bred).

Lavoppløsning massespektra (MS) ble registrert på et JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 eller et SCIEX-APIiii spektrometer; høyoppløsning MS ble oppnådd ved anvendelse av et JOEL SX-102A spektrometer. Alle massespektra ble tatt under elektrospray-ionisasjon (ESI), kjemisk ionisasjon (Cl), elektronstøt (El) eller ved hurtig atombombardement (FAB) metoder. Infrarøde (IR) spektra ble oppnådd på et Nicolet 510 FT-IR spektrometer ved anvendelse av en 1 mm NaCI-celle. Alle reaksjoner ble overvåket ved tynnskiktskromatografi på 0,25 mm E. Merck silikagel plater (60F-254), visualisert med UV-lys, 5% etanolisk fosfomolybdensyre eller p-anisaldehyd-løsning. "Flash" kolonnekromatografi ble utført på silikagel (230-400 mesh, Merck). Optiske rotasjoner ble oppnådd ved anvendelse av et Perkin Eimer Modell 241 Polarimeter. Smeltepunkter ble bestemt ved anvendelse av et Mel-Temp II apparat og er ukorrigerte.

De følgende eksempler beskriver syntese av mellomprodukter spesielt anvendelige i syntesen av forbindelser med formel (I),(II), (III) og (IV):

Til en løsning av 10 g (,06 mol) 2-etyl-5-nitroanilin (fremstilt ved nitrering av 2-etylanilin: Bergman og Sand, Tetrahedron 1990, 46, 6085-6112) i 300 ml iseddik, ved romtemperatur, ble satt en løsning av 8,98 ml (,06 mol) re_/t-butyl-nitritt i 40 ml eddiksyre dråpevis over 15 min. Etter at tilsetningen var fullstendig ble løsningen om rørt i 30 min. Eddiksyren ble fjernet / vakuum, hvilket ga et oransje, fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i omtrent 120 ml etylacetat og vasket med 3 x 100 ml mettet vandig NaHC0₃. Det organiske laget ble tørket over MgS04og løsningsmidlet ble fjernet _/ vakuum, hvilket ga 3-metyl-6-nitroindazol som et gult, fast stoff (10,4 g, 98%).

Til en omrørt løsning av 10 g (,06 mol) 3-metyl-6-nitroindazol i 100 ml 2-metoksyetyleter, ved 0°C, ble satt en løsning av 45 g (,24 mol) tinn(ll) klorid i 86 ml konsentrert HCI dråpevis over 15 min, for å holde reaksjonstemperaturen under 100°C. Etter at tilsetningen var fullstendig ble isbadet fjernet og løsningen ble omrørt i ytterligere 20 min. Omtrent 70 ml dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen, hvilket resulterte i presipitat-dannelse. Det resulterende utfeite stoff ble isolert ved filtrering og vasket med dietyleter og ga et gult, fast stoff (10 g, 92 %), HCI-saltet av 3-metyl-1 H-indazol-6-amin.

Fremstilling av N, 3-dimetyl-1 H-indazol-6-amin

Til en 100 ml kolbe inneholdende 1,88 g (34,8 mmol) natriummetoksyd og 60 ml tørr metanol ble satt 1,27 g (6,96 mmol) 3-metyl-1 H-indazol-6-amin-hydroklorid. Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 15 minutter ble 0,38 g (12,6 mmol) paraformaldehyd tilsatt og kolben plassert i et 60°C oljebad i 10 minutter. Kolben ble deretter fjernet fra oljebadet og ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt 0,26 g (6,96 mmol) natrium-borhydrid og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble omrørt natten over. Til reaksjonsblandingen ble satt 1M natriumhydroksyd (13 ml). Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum til en vandig suspensjon. Suspensjonen ble fortynnet med 40 ml vann og pH regulert til pH 8 med vandig saltsyre. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og de organiske ekstrakter kombinert og vasket med saltvann, tørket med natriumsulfat og filtrert. Til filtratet ble satt 5 g silikagel og den resulterende suspensjon konsentrert til tørrhet /' vakuum. Det faste stoffet ble fylt på toppen av en kolonne av 90 g silikagel og eluert med kloroform/etylacetat/metanol (9:0,5:0,5). De passende fraksjoner ble samlet og konsentrert, hvilket ga 0,43 g (39%) av N, 3-dimetyl-1 H-indazol-6-amin som et hvitt, fast stoff. HNMR: 5 11,88 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,80 (brs, 1H), 2,67 (s, 3H) 2,32 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 162

(M+H).

Til 5-fluoruracil (5,0 g, 0,04 mol) ble satt fosforoksyklorid (25 ml, 0,27 mol) og N,/v-dietylanilin (6 ml, 0,06 mol) under omrøring ved romtemperatur.

Etter å være oppvarmet under tilbakeløp i 100 min ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble hellet i isvann (100 ml) og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble tørket med natriumsulfat og inndampet ved 0°C under redusert trykk, hvilket ga 5,35 g av det ønskede produkt (85%). Sm.p. 37-38°C. HNMR: 5 8,95 (s, 1H).

Fremstilling av /V-(2-klor-5- fluor-4-pyrimidinyl) -/V-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amin.

Til en omrørt løsning av 3-metyl-6-aminoindazol (2,71 g, 0,015 mol) og NaHC0₃ (1,26 g, 0,045 mol) i TH F (15 ml) og EtOH (60 ml) ble satt 5-fluor-2,4-diklorpyrimidin (3,2 g, 0,019 mol) ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt natten over, ble den brune suspensjonen filtrert og vasket grundig med EtOH. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende faste stoffet ble vasket med eter for å fjerne overskudd av pyrimidin, hvilket ga 3,7 g av det ønskede produkt (89 %). HNMR: 8 12,57 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H) 3,11 (s, 3H).

Fremstilling av A/-(2-klor-5-4-pyrimidinyl)-A/-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amin.

Til en omrørt løsning av 3-metyl-6-aminoindazol (2,71 g, ,015 mol) og NaHC0₃ (1,26 g, ,045 mol) i TH F (15 ml) og etanol (60 ml) ble satt 2,4-diklorpyrimidin (6,66 g, ,045 mol) ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i fire timer ble suspensjonen filtrert og vasket grundig med etanol. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende faste stoffet ble vasket med eter for å fjerne overskudd av pyrimidin, hvilket ga 3,5 g (89 % utbytte) av A/-(2-klor-4-pyrimidinyl)-A/-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amin.

Fremstilling av fert-butyl 6-[(2-klor-5-fluor-4-pyrimidinyl)amino]-3-metyl-1 H-indazol-1 -karboksylat.

Til en omrørt suspensjon av produktet fra mellomprodukteksempel 4 (3,0 g, 0,011 mol), trietylamin (1,5 ml, 0,011 mol), 4-dimetylaminopyridin (,13 g, 0,11 mmol) og acetonitril (14 ml) ble satt DMF (50 ml) ved romtemperatur. Når blandingen var i løsning, ble di-fe_/f-butyl-dikarbonat (2,36 g, 0,011 mol) tilsatt porsjonsvis over tre minutter. Etter å være omrørt i 1 time ble løsningen fortynnet med vann og ekstrahert med eter (3 X 40 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (9:1, CH₂CI₂:EtOAc), hvilket ga 3,3 gram av det ønskede produkt (85%).

Fremstilling av tert-butyl-6-[(2-klor-4-pyrimidinyl)amino]-3-metyl-1 H-indazol-1 - karboksylat.

Til en omrørt suspensjon av tø-(2-klor-4-pyrimidinyl)-A/-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amin (2,8 g, ,011 mol), trietylamin (1,5 ml, ,011 mol), 4-dimetylaminopyridin (,13 g, ,11 mmol) og acetonitril (14 ml) ble satt DMF (50 ml) ved romtemperatur. Når blandingen er i løsning ble di-ferf-butyl-dikarbonat (2,36 g, ,011 mol) tilsatt porsjonsvis over tre minutter. Etter å være omrørt i 1 time ble løsningen fortynnet med vann og ekstrahert med eter (3X 40 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 9:1 CH₂CI₂- EtOAc), hvilket ga 3,3 gram (85% utbytte) av fert-butyl-6-[(2-klor-4-pyrimidinyl)amino]-3-metyl-1 H-indazol-1 - karboksylat.

Fremstilling av ferf-butyl-6-[(2-klor-5-fluor-4-pyrimidinyl)(metyl)amino]-3-metyl-1 H-indazol-1 -karboksylat.

Til en omrørt løsning av produktet fra Mellomprodukteksempel 6 (3,3 g, 8,8 mmol) i 44 ml DMF ble satt NaH (0,23 g, 9,6 mmol) porsjonsvis over 3 min ved romtemperatur. Etter å være omrørt i 15 min ble jodmetan (1,37 g, 9,6 mmol) tilsatt dråpevis. Etter å være omrørt i 30 min ble reaksjonen stanset med vann og ekstrahert med eter (3 X 30 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et gult, fast stoff. Det resulterende faste stoffet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (CH₂CI₂), hvilket ga 3,26 g av det ønskede produkt (95%).

HNMR: 8 8,18 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) 1,54 (s, 9H). MS (ES+, m/z) 292 (M+H).

Fremstilling av fert-butyl-6-[(2-klor-4-pyrimidinyl)(metyl)amino]-3-metyl-1 H-indazol-1 -karboksylat.

Dette mellomproduktet hvor W = H ble fremstilt på lignende måte som Mellomprodukteksempel 8 beskrevet ovenfor.

Fremstilling av 4-klor-A/-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2-amin.

Til en tørr kolbe inneholdende en magnetisk rørestav og en nitrogen-atmosfære ble satt 0,247 g (1,33 mmol) 3-[(metylsulfonyl)metyl]anilin, 2 ml

tørr acetonitril og 0,23 ml (1,3 mmol) diisopropyletylamin og den resulterende

i.

blanding ble avkjølt i et isbad. Til den kalde løsningen ble satt en løsning av 0,2 g (1,33 mmol) 2,4-diklor-1,3,5-triazin i 2,4 ml tørr acetonitril over 1 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 16 timer og 1 gram silikagel ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert i vakuum til tørrhet og påført på toppen av en kolonne av silikagel og eluert med en 15-50% etylacetat/ diklormetan gradient. De passende fraksjoner ble samlet og konsentrert / vakuum, hvilket ga 0,28 g (70%) av 4-klor-/V-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2-amin som et hvitt, fast stoff. HNMR: 8 10,83 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,94 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 299, 301 (M+H).

Fremstilling av 2,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin

Til en omrørt løsning av 18,5 g (0,11 mol) 3-metyl-6-nitro- 7H-indazol i 350 ml aceton, ved romtemperatur, ble satt 20 g (0,14 mol) trimetyloksonium-tetrafluorborat. Etter at løsningen var omrørt under argon i 3 timer ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Til det resulterende faste stoffet ble satt mettet vandig NaHC0₃ (600 ml) og en 4:1 blanding av kloroform-isopropanol (200 ml) og blandingen ble omrørt og lagene ble separert. Den vandige fasen ble vasket med ytterligere kloroform: isopropanol (4 x 200 ml) og den samlede organiske fase ble tørket (Na₂S0₄). Filtrering og fjerning av løsningsmiddel ga et gyldenbrunt, fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med eter (200 ml), hvilket ga 2,3-dimetyl-6-nitro-2H-indazol som et gult, fast stoff (15,85 g, 73 %). ¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 192 (M+H).

Til en omrørt løsning av 2,3-dimetyl-6-nitro-2H-indazol (1,13 g) i 2-metoksyetyleter (12 ml), ved 0 °C ble satt en løsning av 4,48 g tinn(ll) klorid i 8,9 ml konsentrert HCI dråpevis over 5 min. Etter at tilsetningen var fullstendig ble isbadet fjernet og løsningen ble omrørt i ytterligere 30 min. Omtrent 40 ml dietyleter ble satt til reaksjonen, hvilket resulterte i presipitat-dannelse. Det resulterende utfelte stoff ble isolert ved filtrering og vasket med dietyleter og ga et gult, fast stoff (1,1 g, 95 %), HCI-salt 2,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin. ¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 7,77 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 162 (M+H).

Fremstilling av A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-2,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin

Til en omrørt løsning av Mellomprodukteksempel 11 (2,97 g, ,015 mol) og NaHC0₃ (5,05 g, ,06 mol) i TH F (15 ml) og etanol (60 ml) ble satt 2,4-diklorpyrimidin (6,70 g, ,045 mol) ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i fire timer ved 85°C ble suspensjonen avkjølt til romtemperatur., filtrert og vasket grundig med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende faste stoffet ble utgnidd med etylacetat, hvilket ga 3,84 g (89 % utbytte) av A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-2,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin. ¹H NMR (400 MHz, d₆DMSO) 8 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,18 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H).

Fremstilling av A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,2,3-trimetyl-2H-indazol-6-amin

Til en omrørt løsning av mellomproduktet 12 (7,37 g) i DMF (50 ml) ble satt Cs₂C0₃ (7,44 g, 2 ekv.) og Mel (1,84 ml, 1,1 ekv.) ved romtemperatur. Blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vannbad og fellingen ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Fellingen ble luft-tørket, hvilket ga A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,2,3-trimetyl-2H-indazol-6-amin som et gråhvitt, fast stoff (6,43 g, 83%). ¹H NMR (400 MHz, d₆DMSO) 8 7,94 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 288 (M+H).

Fremstilling av 2-klor-5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin

Mellomprodukteksempel 11 (fri base) (0,080 g, 0,5 mmol) og 2,4-diklor-1,3,5-triazin (Harris, R.L.N.; Amide-acid chloride adducts in organic synthesis. Part 12. The Synthesis of triazines form N-cyanocarbamimidates. SYNTHESIS (1981), 11, 907-8) (0,075 g, 0,5 mmol) ble blandet i acetonitril. DIEA ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra og vasket med acetonitril, hvilket ga analytisk rent produkt som et lysegult, fast stoff (0,10 g, 0,36 mmol). ¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 10,73 (s, 1H), 8,63 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7, 7 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 275 (M+H).

Fremstilling av 2-klor-5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1,3,5-triazin

Mellomprodukteksempel 14 (0,05 g, 0,18 mmol) ble blandet med cesiumkarbonat (0,088 g, 0,27 mmol) og DMF (1 ml). Metyljodid (0,033 ml, 0,54 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt og løsningen ble vasket med dietyleter. Det organiske laget ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga et lysegult glass (0,035 g, 0,12 mmol) som var >90 rent ved HPLC. Dette materialet ble anvendt direkte i neste trinn. ¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 5 8,6 (br s, 1H), 7,70 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 289 (M+H).

Fremstilling av N^1-metyl-4-nitrobenzen-1,2-diamin

I en 350 ml trykk-kolbe ble 2-fluor-5-nitroanilin (10 g, ,064 mol), metylamin som en 2M løsning i THF (65 ml, ,13 mol) og kaliumkarbonat (18 g, ,13 mol) i 1-metyl-2-pyrrolidinon (80 ml) blandet. Kolben ble forseglet og oppvarmet til 120 grader C natten over. Reaksjonen ble overvåket ved TLC. Når reaksjonen var bedømt å være fullstendig basert på konsum av 2-fluor-5-nitroanilin, ble den avkjølt til romtemperatur og hellet i 2-3 ganger det totale reaksjonsvolum av vann. Når et presipitat ble dannet ble det filtrert og tørket. Produktet ble anvendt videre uten rensning. 1H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 5 7,54 (dd, J= 8,79, 2,64 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 2,64 Hz, 1H), 6,41 (d, J= 8,79 Hz, 1H), 6,11 (d, J= 4,39 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4,83 Hz, 3H).

Fremstilling av 1,2-dimetyl-5-nitro-1 H-benzimidazol

Mellomprodukteksempel 16 (7 g, ,042 mol) og trimetoksy-ortoacetat (5,86 ml, ,046 mol) ble blandet i 4N HCI (70 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og fulgt ved TLC. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig basert på konsum av diamin, ble blandingen langsomt hellet i 6N NaOH (65 ml) og is og ble omrørt inntil pH var større enn 7,0. Produktet ble ekstrahert med EtOAc, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det resulterende materialet ble anvendt videre uten rensning. 1H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 8,39 (d, J= 2,20 Hz, 1H), 8,12 (dd, J= 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8,94 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).

Fremstilling av 2-benzyl-1-metyl-5-nitro-1H-benzimidazol

Mellomprodukteksempel 16 (2,3 g, ,014 mol) og fenyleddiksyre (2,8 g, ,021 mol) ble blandet i 4N HCI (30 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og fulgt ved TLC. Når reaksjonen var bedømt å være fullstendig basert på konsum av diamin, ble blandingen langsomt hellet i 6N NaOH (27 ml) og is og ble omrørt inntil pH var større enn 7,0. Produktet ble ekstrahert med EtOAc, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det resulterende materiale ble generelt anvendt videre uten rensning. 1H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 88,46 (d, J= 2,20 Hz, 1H), 8,14 (dd, J= 8,94, 2,20 Hz, 1H.) 7,72 (d, J= 8,94 Hz, 1H) 7,30 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

Fremstilling av 1,2-dimetyl-1 H-benzimidazol-5-amin

Mellomprodukteksempel 17 (7 g, ,037 mol) og 10% Pd/C (,7 g) i en konsentrert metanol-løsning ble ristet under omtrent 2,8 kg/cm2 H2 i passende trykk-kar ved anvendelse av en Parr hydrogenator. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig basert på konsum av nitrobenzimidazol, ble blandingen fortynnet med EtOAc og filtrert gjennom Celite og silikagel, som ble vasket med en blanding av EtOAc og MeOH og konsentrert. Produktet ble anvendt videre uten rensning. 1H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 5 7,11 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,38, 1,51 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

Fremstilling av N-(2-klorpyrimidin-4-yl)-1,2-dimetyM H-benzimidazol-5-amin

Mellomprodukteksempel 19 (4,5 g, ,028 mol) og natriumbikarbonat (4,69 g, ,056 mol) ble blandet i en 2:1 blanding av EtOH:THF (180 ml). 2,4-diklorpyrimidin (8,32 g, ,056 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 grader C. Reaksjonen ble overvåket ved TLC. Når reaksjonen var bedømt å være fullstendig basert på konsum av aminobenzimidazol, ble reaksjonsblandingen filtrert mens varm og filtratet ble konsentrert. Det resulterende faste stoffet ble vasket med eter og EtOAc for å fjerne overskudd av 2,4-diklorpyrimidin og det resulterende faste stoffet ble anvendt videre uten rensning. 1H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 9,97 (s, 1H)

8,11 (d, J=₅,91 Hz, 1H)7,80(s, 1H) 7,48 (d, .7=8,52 Hz, 1H) 7,27 (d,J = 7,83 Hz, 1H) 6,68 (d, J= 5,91 Hz, 1H) 3,74 (s, 3H) 2,54 (s, 3H).

Fremstilling av N-(2-klorpyrimidin-4-yl)-N,1,2-trimetyl-1 H-benzimidazol-5-amin

Mellomprodukteksempel 20 (6,5 g, ,024 mol) ble oppløst i DMF (70 ml). Natriumhydrid (1,06 g 60% dispersjon i mineralolje, ,026 mol) ble langsomt tilsatt i porsjoner og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter under nitrogen. Metyljodid (1,65 ml, ,026 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. Reaksjonen ble overvåket ved TLC. Når reaksjonen var bedømt å være fullstendig basert på konsum av anilinopyrimidinet ble vann langsomt tilsatt for å fjerne overskudd av natriumhydrid og produktet ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med vann for å fjerne DMF, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av CH₂CI₂ og MeOH som elueringsmiddel for rensing. 1H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 7,89 (d, J= 6,15 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,50 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 7,13 (dd, J= 8,50, 1,90 Hz, 1H) 6,10 (d, J= 5,27 Hz, 1H) 3,75 (s, 3H) 3,41 (s, 3H) 2,53 (s, 3H).

Eksempel 1 angir den generelle prosedyre for syntesen av forbindelser med formel (I) og (II) hvor W = C-F:

Eksempel 1 A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-5-fluor-/v4-metyl-/v4-(3-me yl)-2,4-pyrimidindiamin

Til en omrørt suspensjon av produktet fra Mellomprodukteksempel 8 (2,0 g, 5,1 mmol) og 3-amino-4-metoksyfenyletylsulfon (1,2 g, 5,6 mmol), i 10 ml isopropanol, ble satt en dråpe av konsentrert HCI ved 80°C. Etter å være omrørt i 15 timer ble suspensjonen konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble fortynnet med 5 ml CH2CI2 og 5 ml trifluoreddiksyre og omrørt i 30 min ved romtemperatur, og ble deretter fortynnet med CH₂CI₂ (3 X 40 ml) og vasket med mettet NaHC0₃. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (4:1, CH₂CI₂:EtOAc), hvilket ga 1,0 g (42%) av /v^2-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-5-fluor-/v^4-metyl-/v^4-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt, fast stoff. HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8 12,60 (bs,1H), 8,91 (bs, 1H), 7,96 (d,1H, J = 5,5), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,6), 7,42 (d, 1H, J = 8,4), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d,1 H, J = 8,6), 6,99 (d, 1H, J = 8,4), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (q, 2H, J = 7,3), 2,44 (s, 3H),1,04(t, 3H, J = 7,4).

Forbindelsene i Eksempler 2-15 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre angitt i Eksempel 1.

Eksempel 2

3-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}am metoksy-A/-metylbenzensulfonamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8 12,60 (s,1H), 8,89 (s, 1H), 7,95 (d,1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (3H, m), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 442 (M+H).

S-fluor-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yO-A^-fS-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8 12,65 (br s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 441 (M+H).

Eksempel 4

3-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-A/- isopropyl-4-metoksybenzensulfonamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8 12,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), ,89 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 470 (M+H).

Eksempel 5

S-fluor-A^-tS^isopropylsulfonyO^-metoksytenyll-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (m, 3H)', 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).

Eksempel 6

/V-[5-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-metylfenyljmetansulfonamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8 12,66 (brs, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).

Eksempel 7

5-fluor-/v4-metyl-/v4-(3-metyl-^^ pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 5 12,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 427 (M+H).

Eksempel 8

/^-(S-etyl-IH-indazol-e-ylJ-S-fluor-A^-metyl-A^-fS-KmetylsulfonylJmetylJfenyl}-2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 5 12,57 (brs, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,7), 7,75 (brs, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,6), 7,60 (d, 1H, J = 8,5), 7,28 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 7,8, 7,9), 6,97 (d, 1H, J = 8,4), 6,87 (d, 1H, J = 7,5), 4,31 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,6); MS (AP+, m/z) = 455 (M+H).

Eksempel 9

4-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8 12,65 (brs, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (brs, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 428 (M+H).

Eksempel 10

/v4-etyl-5-fluor-/v?-[2-metoksy-5-(metylsulfonyl)fenyl]-/v4-(3-metyl-1H^ yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8 12,57 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 3H), 3,98 (q, 2H), 2,86(s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,15 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 471 (M+H).

[4-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-A/-metylmetansulfonamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8 12,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,14 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).

Eksempel 12

5- fluor-A^-{3-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-A/*-metyl-/v4-(3-metyl-1H-indazol-6- yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 5 12,70 (brs, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 469 (M+H).

Eksempel 13

3-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-4-metoksybenzamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8 12,62 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (brs, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 422 (M+H).

Eksempel 14

4-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-3-metoksybenzensulfonamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 6 12,30 (brs, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (brs, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 457 (M+H).

Eksempler 15 og 16 angir den generelle prosedyre for syntese av forbindelser med formel (I) og (II) hvor W = N: Eksempel 15 /v^2-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-A/^4-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2,4-diamin-trifluoracetat

Til en kolbe inneholdende en magnetisk rørestav ble satt 0,03 g (0,20 mmol) 3-metyl-1 H-indazol-6-amin og 0,060 g (0,20 mmol) 4-klor-/V-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2-amin og 2 ml isopropanol, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i ca. 16 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble et fast stoff utfelt. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med etylacetat (2x4 ml), acetonitril (4 ml) og etyleter (4 ml) og tørket under vakuum, hvilket ga N^2-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)-N^4-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2,4-diamin-hydroklorid som et fast stoff. Det faste stoffet ble renset ved C-18 RP-HPLC ved anvendelse av en acetonitril/vann-gradient inneholdende 0,5% trifluoreddiksyre-buffer. Konsentrasjon av de passende fraksjoner ga 0,015 g (10 %) av N^2-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-N^4-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2,4-diamintrifluoracetat som et hvitt, fast stoff. HNMR: 812,4 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,8 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,29(m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,34 (br s, 2H), 2,83 (br s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 409 (M+H).

Eksempel 16

/v*-metyl-/\f-(3-metyl-1H-indazol-6^ triazin-2,4-diamin-hydroklorid

Til en kolbe inneholdende en magnetisk rørestav ble satt 0,027 g (0,17 mmol) N,3-dimetyl-1H-indazol-6-amin og 0,058 g (0,19 mmol) 4-klor-A/-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2-amin og 2 ml isopropanol, og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ca. 16 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble et fast stoff utfelt. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med etylacetat (2x4 ml), acetonitril (4 ml) og etyleter (4 ml) og tørket under vakuum, hvilket ga 0,03 g (42%) av A^-metyl-A^-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)-A/^*-{3-[(metylsulfonyl) metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2,4-diamin-hydroklorid som et lyst rosa fast stoff. Noen av toppene i NMR-spekteret er brede ved romtemperatur. Oppvarmning til 90°C gir topper som er godt spaltet. HNMR: 812,5 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,24 (m, 1H) 7,72 (d, 1H) 7,5 (m), 7,38 (s, 1H), 7,01 (d, 1H) 6,9 (br s, 1H) 3,47 (s, 3H), 2,75 (br s, 3H), 2,47 (S, 3H). HNMR (ved 90°C): 8 9,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (s, 1H) 7,1 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424 (M+H).

I de fleste tilfeller blir hydrokloridsaltene oppnådd i tilstrekkelig renhet. Når dette ikke er tilfellet blir amin-hydrokloridsaltene renset enten ved revers fase høytrykks-væskekromatografi (RPHPLC) eller ved normal fase kromatografi ved lasting av de faste stoffene på 1 gram silikagel. Silikagel-blandingen blir deretter lastet på toppen av en kolonne av silikagel og eluert med en kloroform/etylacetat til metanol/etylacetat gradient. Som angitt ovenfor er noen av toppene i NMR-spekteret brede ved romtemperatur. Oppvarmning til 90°C gir topper som er godt spaltet.

Forbindelsene i Eksempler 17-20 ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer angitt ovenfor i Eksempler 15 og 16.

Eksempel 17

/v2-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-A/*-metyl-A/4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin-hydroklorid

HNMR (d₆DMSO, 300 MHz): 8 8,89 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1 H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (br s, 2H), 1,08 (t, 3H). Ved 90 grader blir topper skarpere og topp ved 3,13 gir resonans som en kvartett. MS (AP+, m/z) = 454 (M+1).

Eksempel 18

A/-[2-metyl-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)fenyl]metansulfonamid

HNMR (d_eDMSO, 300 MHz): 8 12,60 (br s, 1H), 9,6 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 8,15 (brs, 1H) 7,67 (d, 1H), 7,52 (brs, 1H), 7,39 (brs, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). HNMR (d₆DMSO @ 90°C, 300 MHz): 8 12,46 (brs, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (s, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,99, (s, 3 H), 2,24 (s, 3H). MS (AP+, m/z) = 439 (M+1).

Eksempel 19

A^-metyl-A^-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-A^-[3-(metylsulfonyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin

HNMR (d₆DMSO @ 90°C, 300 MHz): 8 12,48 (br s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Bemerk: ved romtemperatur gir SO₂CH₃ gruppen resonans ved 3,05 som en bred singlett, mens ved 90°C, gir S0₂CH₃-gruppen resonans under H₂0-toppen. MS (ES+, m/z) = 410 (M+1).

Eksempel 20

A/-[4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)fenyl]-acetamidhydroklorid

HNMR (d₆DMSO @ 90°C, 300 MHz): 8 9,58 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,27 (s,1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 389 (m+1).

Eksempel 21 beskriver den generelle prosedyre for syntese av forbindelser med formel (I) og (II) hvor W = C-H: Eksempel 21 3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamidhydroklorid

Til en løsning av Mellomprodukteksempel 9 (200 mg, 0,535 mmol) og 3-aminobenzensulfonamid (92,1 mg, 0,535 mmol) i isopropanol (6 ml) ble satt 4 dråper kons. HCI. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med eter (6 ml). Presipitat ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter. 3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid ble isolert som et gråhvitt fast stoff (214 mg).

¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 12,73 (brs, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,34 (m, 2H), 7,25 (br s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,50 (s,3H). MS (ES+, m/z) 410 (M+H).

Hvis ikke annet er angitt ble forbindelsene i Eksempler 22-37 og 41-68 fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer angitt ovenfor i Eksempel 21. I de fleste tilfeller ble hydrokloridsaltene av disse eksempler lett oppnådd som beskrevet i eksperimentene ovenfor. I visse tilfeller var det mer hensiktsmessig å isolere den endelige forbindelse som dens frie base ved fordeling med et organisk løsningsmiddel (f.eks. etylacetat) og en vandig base (f.eks. vandig natriumbikarbonat). Det vil være klart for fagfolk på området at syntesene av disse eksempler vil anvende enten Skjema 1 eller Skjema 2 beskrevet ovenfor, avhengig av gruppen X4, idet typen av denne definerer alkyleringsmidlet hvis anvendelse er angitt i Skjema 2. NMR-data som karakteriserer disse eksempler beskriver enten saltformen eller den frie baseform.

Eksempel 22

A^-IS-tetylsulfonylJ^-metoksyfenylj-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yl)^^-pyrimidindiamin

HNMR: 8 12,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J=₈,₆ Hz, 1H), 5,78 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,18 (q, J=₇,₄ Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,09 (t, J=₇,₄ Hz, 3H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).

Eksempel 23

A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yO-Zv^-fS-KmetylsulfonylJmetyljfenyl}^^-pyrimidindiamin

HNMR: 5 12,70 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,₅ Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,15 (t, J=₇,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8, 5 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,81 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 423, 424 (M+H).

Eksempel 24

A/-isopropyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid

HNMR: 5 12,84 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (d, J=₇,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47 (s,1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,90 (d, J=6,₅ Hz, 1H), (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,25 (septet, J=6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 0,95 (d, J=6,8 Hz, 6H).

A/-cyklopropyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid

HNMR: 8 12,72 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (t, J=8,₁ Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,₅ Hz, 1H), 5,79 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 1H), 0,51-0,30 (m, 4H).

Eksempel 26

/^-etyl-^-tS-fetylsulfonyO^-meto^^ pyrimidindiamin

HNMR: 8 12,70 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,12 (q, 2H), 1,14 (t, 3H), 1,06 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).

Eksempel 27

/V-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-metansulfonamid

HNMR: 8 12,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,78 (d, J=5,9Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (t, J =8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424, 426

(M+H).

Eksempel 28

/^-{S-KisopropylsulfonylJmetyljfenylJ-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR: 8 12,88 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,86 (d, J=₆,₅ Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J=6,₅ Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,16 (septet, J=6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).

Eksempel 29

A^-{4-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-A/^*-metyl-A/^4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR: 8 12,87 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,₁ Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, J=₈,₅ Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,98 (d, J=6,₂ Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,14 (septet, J=6,3 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J=6,3 Hz, 6H), MS (ES+, m/z) = 451,452 (M+H).

Eksempel 30

A^-[5-(isobutylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-A/^*-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) 8 12,29 (s,1H), 9,57 (s,1H), 8,75 (dd,1H,J=2,14 Hz og J=6,42Hz), 8,05 (d, 1H, J=5,89, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,77 (d,1H,J=2,85Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,74Hz), 7,47 (dd, 1H, J=2,14Hz og J=8,₅6 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,65 Hz), 7,16 (d,1H, J=8,56Hz), 6,33 (d,1H, J=5,71Hz), 3,94 (_S,1H, 3H), 3,00 (d,1H, J= 6,42Hz), 2,39 (s,3H), 1,97 -1,90 (m, 1H), 0,87 (d, 6H, J=6,78Hz), MS (ES+.M/Z) 467 (M+H),(ES-,m/z) 465 (M-H).

Eksempel 31

A/-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]acetamid

HNMR: 8 12,70 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,99 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 388 (M+H).

A/L[3-({4-[etyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]acetamid

HNMR: 8 12,67 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,41 (dd, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,97 (q, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 402 (M+H).

Eksempel 33

Ar?^-(2-metoksy-5-{[(5-metyl-3-isoksazolyl)metyl]sulfonyl}fenyl)-A/^4-(3-metyl-1/+ indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) 8 12,34 (br s, 1H), 9,63 (br s,1 H), 8,77 - 8,75 (m,1H),8,08 (d,1H, J=₅,79Hz), 7,90 (brs, 1H), 7,78 (brs,1H), 7,41 (dd,1H, J=2,12HzogJ=8,61Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,75Hz), 7,19 (brs, 1H), 6,38 (d, 1H, J=₅,93Hz), 6,14 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s,3H), 2,34 (s,3H), MS (ES+, m/z) 506 (M+H).

4-metoksy-3-({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) 8 12,28 (br s, 1H), 9,56 (br s, 1H), 8,72 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=5,₇1 Hz), 7,87 (br s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=8,_74Hz), 7,43 (d, 1H, J=8,03Hz), 7,17 - 7,13 (m, 4H), 6,32 (d, 1H, J=₅,8₉Hz), 3,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), MS (ES, m/z) 424 (M-H).

Eksempel 35

A^-[5-(isopropylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-A/*-metyl-A/*-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) 8 12,71 (brs, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,22 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,74 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,11 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS (ES+, m/z) 467 (M+H).

Eksempel 36

A_f^3-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/V^4-isopropyl-A/^4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR: 8 12,69 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,78 (S, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,08 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 481 (M+H).

Eksempel 37

A/^*-(1H-indazol-6-yl)-/v^4-metyl-/v?^-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) 8 13,15 (brs, 1H), 9,25 (brs, 1H), 8,10 (brs, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 3H), 7,66 (d. 1H, J=9,74Hz), 7,47 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J=7,90Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,33Hz), 6,89 (d, 1H, J=7,34Hz), 5,82 (d, 1H, J=5,93Hz), 4,29 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), MS (AP+, m/z) 409 (M+H).

Eksempel 38

/v^4-(1,3-dimetyl-1H-indazol-6-yl)-/v^4-metyl-A^-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin

Til en løsning av /v^metyl-A/^S-metyM H-indazol-6-yl)-/v^*-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin (Eksempel 23) (389 mg, 0,92 mmol) i DMF (4 ml) ble satt Cs2C03 (600 mg, 1,84 mmol) fulgt av jodmetan (64 ul, 1,02 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Rensning av råprodukt ved prep. TLC ga 260 mg A/^*-(1,3-dimetyl-1 H-indazol-6-yl)-A/^*-metyl-^-{S-KmetylsulfonyOmetylJ-fenylJ^^-pyrimidindiamin.¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,15 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,49(s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H). Eksempel 39 A^-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A/4-metyl-A^-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin

Til en løsning av A/^*-metyl-A/^*-(3-metyl-1 H-indazol-e-yO-^-fS-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin (Eksempel 23) (389 mg, 0,92 mmol) i DMF (4 ml) ble satt Cs2C03 (600 mg, 1,84 mmol) fulgt av jodmetan (64 ul, 1,02 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Rensning av råproduktet ved prep. TLC ga 120 mg A/^*-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A/^*-metyl-A^-{3-[(metylsulfonyl)metyl]-fenyl}-2,4-pyrimidindiamin. ¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 9,23 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 2H), 5,81 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H).

Eksempel 40

/\^-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-A/*-metyl-2,4-pyrimidindiamin

Dette eksemplet ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer lignende de i Eksempel 39.1H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 9,15 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,22 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,13 (t, J= 7,4 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 467 (M+H).

1 -[4-metoksy-3-({4-[(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-1-propanon

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) 8 12,45 (br s, 1H), 11,01 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=6,78Hz), 7,89 (d, 1H, J=₇,₃3Hz), 7,59 (br s, 1H), 7,51 (d, 1H, J=6,₇₈Hz), 7,30 - 7,27 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 0,85 (brs, 3H), MS (ES+, m/z) 403 (M+H).

Eksempel 42

4-metoksy-/v-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]benzensulfonamid

HNMR: 8 12,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,₅ Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J=₈,₅ Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,89 (d, J=₇,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 516, 517 (M+H).

4-metoksy-A/-metyl-3-({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) 8 12,31 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (d,1H, J=₅,₇₁Hz), 7,89 (brs, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=8,_56Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,38Hz), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J=5,89Hz), 3,92 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (d, 3H, J=4,99Hz), MS (AP+, m/z) 440 (M+H).

Eksempel 44

[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-{4-[(metylsulfonyl)metyl]anilino}-4-pyrimidinyl)amino]acetonitril

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,83 (br s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,97 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,27 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,03 (dd, J= 8,5 & 1,5 Hz, 1H), 5,78 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 448

(M+H).

Eksempel 45

[{2-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyanilino]-4-pyrimidinyl}(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]acetonitril

¹H NMR (300 MHz, d₆.DMSO) 8 12,85 (brs, 1H), 8,98 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 & 1,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,12 (t, J= 7,4 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 478 (M+H). Eksempel 46 [(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-{3-[(metylsulfonyl)metyl]anilino}-4-pyrimidinyl)amino]-acetonitril¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,83 (br s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 5,76 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 448 (M+H). Eksempel 47 4-metoksy-A/-metyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid¹H NMR (400 MHz, d₆DMSO) 8 12,70 (brs, 1H), 8,99 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 3H), 7,32-7,36 (rn, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,73 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (d, J= 5,0 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 454 (M+H). Eksempel 48 4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzamid¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,72 (br s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,89 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,09 (brs, 1H), 7,03 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,85 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 374 (M+H). Eksempel 49 3-metoksy-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 12,92 (br s, 1H), 9,53 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,97-8,04 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,6 & 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H). Eksempel 50 /v^4-etynyl-A/^*-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-/v^2-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,99 (brs, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,08-8,10 (m,

2H), 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,94 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 447

(M+H).

Eksempel 51

3-({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-propynyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): 8 12,76 (brs, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,29 (brs, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,8), 7,81 (d, 1H, J = 8,6), 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 4,2), 7,26 (s, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4), 5,76 (d, 1H, J = 5,9), 4,80 (s, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 455 (M+H).

Eksempel 52

4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid

¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 12,91 (brs, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,10 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,29 (brs, 2H), 7,20 (dd, J= 8,5 & 1,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 410 (M+H). Eksempel 53 /^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yO-A^-IS^metylsulfonyOfenyl]^^-pyrimidindiamin¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 12,75 (brs, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,87-7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,03 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 409 (M+H). Eksempel 54 4-metoksy-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid

¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 9,95 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,08 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H).

Eksempel 55

A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/v^4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) 611,42 (br s, 1H), 10,19 (br s 1H), 7,96 (d, 2H, J=₇,₁4 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=₁,92 Hz andJ=8,₇ Hz), 7,53 (brs, 1H), 7,39 (d, 1H, J=8,₇₉ Hz), 7,32 (br s, 1H), 6,64 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (br s, 2H), 2,39 (s, 3H), 0,90 (br s, 3H), MS (ES-, m/z) 437 (M-H).

Eksempel 56

3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzamid

¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 5 12,83 (s, 1H), 9,84 (brs, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 3H), 7,78 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,07 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 374 (M+H). Eksempel 57 /vs-[4-(etylsulfonyl)fenyl]-/v4-metyl-/v4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,73 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,89-7,95 (m, 3H), 7,81 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 & 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,16 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,07 (t, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 423 (M+H).

Eksempel 58

A/-[4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzyl]-etansulfonamid

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) 8 12,7 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J=6,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,₄ Hz, 2H), 7,0 (dd, J=1,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,87 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,3 Hz, 3H). Eksempel 59 N-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}arnino)benzyl] metansulfonamid¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) 8 12,7 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,84 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,₄ Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J=6,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (t, J=₇,8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J=1,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J=₇,₅Hz, 1H), 5,79 (d, J=₅,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,84 (2, 3H), 2,51 (s, 3H). Eksempel 60 2-klor-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino benzensulfonamid¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,73 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,73 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,02 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H). Eksempel 61 2-klor-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,73 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,03 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H). Eksempel 62 4-klor-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyi}amino)-benzensulfonamid

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,73 (s, 1H), 8,85 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 4H), 7,01

(d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).

Eksempel 63

3-metyl-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,84 (brs, 1H), 9,33 (brs, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 8,5 & 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H). Eksempel 64 2-metyl-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,71 (brs, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,67-7,87 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H). Eksempel 65 4-metyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimi benzensulfonamid¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,71 (brs, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,62 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,50 -7,52 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,05 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s,3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H). Eksempel 66 A/*-metyl-/v4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-/v2-[3-(metylsulfinyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,72 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 393

(M+H).

Eksempel 67

A^-[2-fluor-5-(metylsulfonyl)fenyl]-A/^*-metyl-A/^*-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 12,76 (brs, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H), 7,42-7,59 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 427 (M+H). Eksempel 68 Af3-[2-metoksy-5-(met^ylsulfon^yl)fen^yl]-A^/*_-met^yl-A^-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR: 8 12,74 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, J=10,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 439 (M+H).

Eksempel 69

5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-metylbenzensulfonamid

Til en løsning av Mellomprodukteksempel 13 (200 mg, 0,695 mmol) og 5-amino-2-metylbenzensulfonamid (129,4 mg, 0,695 mmol) i isopropanol (6 ml) ble satt 4 dråper kons. HCI. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med eter (6 ml). Presipitat ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter. HCI-salt av 5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-pyrimidin-2-yl}amino)-2-metylbenzensulfonamid ble isolert som et gråhvitt, fast stoff. ¹H NMR (400 MHz, d₆DMSO+NaHC0₃) 8 9,50 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,74 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H).

Eksempler 70-72 ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer angitt ovenfor i Eksempel 69.

Eksempel 70

3-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid

¹H NMR (400 MHz, d₆DMSO+NaHC0₃) 8 9,58 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,83 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,24

(s, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,77 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).

Eksempel 71

2-[4-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)fenyl]-etansulfonamid

¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO+NaHC0₃) 5 9,10 (br s, 1H), 7,83 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86-6,89 (m, 3H), 5,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 452 (M+H). Eksempel 72 A/*-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A/4-metyl-/v2-{4-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-pyrimidin-2,4-diamin¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO+NaHC0₃) 8 9,37 (bs, 1H), 7,88 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H). Eksempel 73 3-({4-[[3-(hydroksymetyl)-2-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]py yl}amino)benzensulfonamid

Til en løsning av 2,3-dimetyl-6-nitro-2H-indazol (3,00 g, 15,69 mmol) i CCU (500 ml) ble satt AIBN (0,51 g, 3,14 mmol) og NBS (3,06 g, 17,26 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 5 timer og deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Omtrent halvparten av løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og råproduktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksan, hvilket ga 3-(brommetyl)-2-metyl-6-nitro-2H-indazol med noe succinimid til stede (4,41 g, 104% TY). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) 5 8,68 (d, J= 2,1 HZ, 1H), 7,98 (dd, J= 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 270, 272 (M+H).

3-(brommetyl)-2-metyl-6-nitro-2H-indazol (4,20 g, -14,9 mmol) i CH₃CN (500 ml) og vann (200 ml) ble behandlet med NaOH, hvilket ga pH_~11. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager og deretter konsentrert i vakuum og gjentatte ganger ekstrahert med diklormetan og kloroform. De samlede organiske ekstrakter ble inndampet og råproduktet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi, hvilket ga (2-metyl-6-nitro-2H-indazol-3-yl)metanol (1,03 g, 33% TY). MS (ES+, m/z) 208.

Under vannfrie betingelser og nitrogen-atmosfære, ble (2-metyl-6-nitro-2H-indazol-3-yl)metanol (1,03 g, 4,97 mmol) i CH2Cl2 (50 ml) behandlet med trietylamin (0,58 g, 5,47 mmol) og DMAP (64 mg, 0,50 mmol) fulgt av klortrifenylmetan (1,42 g, 5,07 mmol). Den resulterende løsningen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 20 timer og deretter fortynnet med CH₂CI₂ og vasket med vann. Konsentrasjon i vakuum fulgt av silikagel-kromatografi under eluering med CH2CI2 ga 2-metyl-6-nitro-3-[(trityloksy)metyl]-2H-indazol (₁,₀₉ g, _49%TY). ¹H NMR (₃₀₀ MHz, C_DCfe) ₅₈,₆₆ (d, J = ₂,₁ HZ, ₁H), ₇,88 (dd, J= 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,1-7-4 (m, 9H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 450 (M+H).

Til en løsning av 2-metyl-6-nitro-3-[(trityloksy)metyl]-2H-indazol (0,50 g, 1,11 mmol) i vannfri THF under nitrogen-atmosfære ved 0°C ble satt LiAIH₄ (2,7 ml, 1,0 M i THF, 2,7 mmol). Løsningen ble omrørt ved 0°C i _~ 3 timer og deretter avkjølt til -78°C og behandlet med våt THF. Den resulterende blandingen ble konsentrert i vakuum og deretter gjentatte ganger utgnidd med CH₃CN. Samlet CH₃CN ble konsentrert i vakuum, hvilket ga rå 2-metyl-3-[(trityloksy)metyl]-2H-indazol-6-amin (0,593 g, 108% TY). MS (ES+, m/z) 420

(M+H).

2-metyl-3-[(trityloksy)metyl]-2H-indazol-6-amin ble anvendt på samme måte som beskrevet ovenfor for Mellomprodukteksempel 12 og 13 og i henhold til de generelle prosedyrer angitt ovenfor for Eksempel 69. Rensning ved preparativ HPLC og isolering ved lyofilisering ga trifluoracetatsaltet av 3-({4-[[3-(hydroksymetyl)-2-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid som et gyldenbrunt, fast stoff. ¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO + NaHC0₃) 8 9,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,79 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 5,78 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,47 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H), 438 (M-H).

Eksempel 74

3-({4-[(1,2-dimetyl-1H-benzimidazol-5-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid

Mellomprodukteksempel 21 (200 mg) ble kombinert med 100 mg 3-aminobenzensulfonamid i 5,0 ml isopropanol med 3 dråper vandig HCI. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C og fulgt ved TLC. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig basert på konsum av mellomprodukteksempel 21, ble reaksjonen stanset med fast natriumbikarbonat mens varm, og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Den fullstendige reaksjonsblanding ble deretter belagt på silikagel og kromatografert på silikagel ved anvendelse av CH₂CI₂ og MeOH som elueringsmiddel hvilket ga 223 mg produkt. 1H NMR (400 MHz, d₆DMSO) 5 9,50 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,80 (d, J=6,06 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, 1H), 5,62 (d, J= 5,71 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)+ 424.

Eksempel 75

3-({4-[(2-benzyl-1-metyl-1W-benzimidazol-5-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid

Eksempel 75 ble fremstilt ved en lignende prosedyre angitt i Eksempel 74 hvor Mellomprodukteksempel 18 ble anvendt istedenfor Mellomprodukteksempel 17 for syntese av Mellomprodukteksempel 21. 1H NMR (400 MHz, d₆DMSO) 8 9,49 (s, 1H) 8,57 (s, 1H) 7,79 (d, J= 6,06 Hz, 1H) 7,76 (m, 1H) 7,57 (d, J= 8,56 Hz, 1H) 7,52 (d, J= 1,78 Hz, 1H) 7,30 (m,5H) 7,22 (m, 4H) 7,14 (dd, J= 8,38,1,96 Hz, 1H) 5,64 (d, J= 5,71 Hz, 1H) 4,31 (s, 2H) 3,72 (s, 3H) 3,47 (s, 3H).

Eksempel 76

3-({4-[(2-etyl-3-metyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}am benzensulfonamid

Eksempel 76 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre beskrevet i Eksempel 69 hvor trietyloksonium-heksafluorfosfat ble anvendt istedenfor trimetyloksonium-tetrafluorborat i syntesen av Mellomprodukteksempel 11. ¹H NMR (400 MHz, d₆DMSO) 5 8,39 (br s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 6,90 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,42 (t, J= 7,1 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H).

Eksempel 77

3-({4-[[2-(3-klorbenzyl)-3-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid

Mellomprodukteksempel 9 (10 g, 0,029 mol) ble behandlet med overskudd av trifluoreddiksyre (20 ml) ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med NaHC0₃ og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble grundig ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble tørket over vannfri MgS0₄, filtrert og inndampet, hvilket ga /V-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,3-dimetyl-1 tf-indazol-6-amin som et gråhvitt, fast stoff (7,3 g, 100%). ¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 12,80 (brs, 1H), 7,94 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,25 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H).

A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,3-dimetyl-1 H-indazol-6-amin (2 g, 7,31 mmol) ble oppløst i DMF (15 ml) og Cs₂C0₃ (2 g, 14,6 mmol) og 3-klorbenzylbromid (1,25 ml, 9,5 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble grundig ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og inndampet, hvilket ga 2-(3-klorbenzyl)-A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin som et gråhvitt, fast stoff. ¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 8 7,94 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,32 (br s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,28 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,63(s, 3H). MS (ES+, m/z) 398 (M+H).

Til en løsning av 2-(3-klorbenzyl)-/V-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin (40 mg, 0,1 mmol) og 3-aminobenzensulfonamid (17,3 mg, 0,1 mmol) i isopropanol (2 ml) ble satt 2 dråper kons. HCI. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Presipitat ble oppsamlet ved filtrering og vasket med EtOH. HCI-salt av 3-({4-[[2-(3-klorbenzyl)-3-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]-pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid ble isolert som et gråhvitt, fast stoff. ¹H NMR (400 MHz, d₆DMSO+NaHC0₃) 8 9,52 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,22 (br s, 2H), 7,14 (br s, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 534 (M+H).

Eksempel 78

3-({4-[(2,3-dime^ytl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)benzensulfonamid

Mellomprodukteksempel 15 (0,017 g, 0,06 mmol) og 3-aminobenzensulfonamid (0,01 g, 0,06 mmol) ble blandet i EtOH. En 1N løsning av HCI i dietyleter ble tilsatt (0,06 ml, 0,06 mmol) og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fellingen ble filtrert fra, vasket med EtOH og tørket, hvilket ga analytisk rent produkt som et hvitt, fast stoff (0,025 g). ¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 5 9,99 (br s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 6,93 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 425 (M+H).

Eksempel 79

5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)-2-metylbenzensulfonamid

Mellomprodukteksempel 15 (0,032 g, 0,11 mmol) og 3-amino-4-metylbenzensulfonamid (0,021 g, 0,11 mmol) ble blandet i EtOH. En 1N løsning av HCI i dietyleter ble tilsatt (0,06 ml, 0,06 mmol) og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fellingen ble filtrert fra, vasket med EtOH og tørket, hvilket ga analytisk rent produkt som et gyldenbrunt, fast stoff (0,033 g). ¹H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 5 9,88 (brs, 1H), 8,19 (brs, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (brs, 2H), 6,90 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 439 (M+H).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremkaller viktig og målbare farmakologiske responser. Hver av forbindelsene beskrevet i eksempdeldelen binder med høy affinitet (IC₅₀ < 1 uM) til kinasedomenet av VEGFR2-reseptor, som beskrevet i VEGFR2 HTRF-forsøket nedenfor. I tillegg til binding til kinasedomenet av VEGFR2, hemmer de eksemplifiserte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse også målbart og betydelig proliferasjon av endotel-celler som blir stimulert for vekst ved aktivering med VEGF. Data for hemning av celleproliferasjon er gitt i Tabell 1 nedenfor.

Forsøkene ble utført i 96-brønn sorte plater. 10 nM hVEGFR2 ble anvendt for å fosforylere 0,36 uM peptid (Biotin-Ahx-EEEEYFELVAKKKK) i nærvær av 75 piM ATP, 5 mM MgCI2, 0,3 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA og 0,1 M HEPES (pH 7,5). 10 uJ 0,5 M EDTA ble satt til reaksjonene som negative kontroller. 50 uJ kinase-reaksjon med eller uten inhibitorer i 5% DMSO ble utført ved romtemperatur i 45 minutter, deretter stanset med 40 uJ av 125 mM EDTA. 2,4 ug/ml Streptavidin-APC og 0,15 ug/ml Eu-cc-pY, i nærvær av 0,1 mg/ml BSA, 0,1 M HEPES (pH7,5), ble tilsatt til et endelig volum på 140 pil. Platen ble inkubert i 10 min ved romtemperatur (22°C) og lest på Victor med tid oppløst fluorescens modus ved eksitasjon ved 340 nm og emisjon lest ved 665 nm.

ATP, MgCI₂, DTT, BSA, HEPES, EDTA, DMSO fra Sigma Streptavidin-APC fra Molecular Probes (Eugen, Oregon) Eu-a-pY fra E.G.&G Wallac (Gaithersburg, MD)

Human navlevene endotel- celle ( HUVEC) proliferasjonsforsøk ( BrdU innføring)

HUVEC-celler og EGM-MV (Endotel-cellevekst medium - mikrovaskulær) ble anskaffet fra Clonetics (San Diego, CA). VEGF og bFGF ble anskaffet fra R&D Systems (Minneapolis, MN). Anti-BrdU-antistoff ble anskaffet fra Chemicon International (Temecula, CA).

HUVEC ble rutinemessig holdt i EGM-MV medium og ble anvendt innen passasje 7. HUVEC ble platet ut med en densitet på 2500 celler/brønn i M199 medium inneholdende 5% FBS (Hyclon) i type I kollagen belagt plate (Becton Dickinson). Platen ble inkubert ved 37°C natten over. Mediet ble fjernet ved aspirering og testforbindelser ble satt til hver brønn i et volum på 0,1 ml/brønn i serum-fritt M199 medium. Forbindelse-konsentrasjoner var i området fra 1,5 nM til 30 mikromolar. Platen ble inkubert i 30 min ved 37°C. Et annet 0,1 ml serum-fritt M199 medium inneholdende BSA og VEGF (eller bFGF) ble tilsatt, hvilket ga en endelig konsentrasjon på 0,1% BSA og 10 ng/ml VEGF (0,3 ng/ml bFGF). Platen ble inkubert ved 37°C i 72 timer. BrdU ble satt til hver brønn etter de første 48 timer, hvilket ga en konsentrasjon på 10 mikromolar. Kolorimetriske ELISA-forsøk ble utført i henhold til produsentens (Roche Molecular Sciences) instruksjoner, med deteksjon av absorbans lest ved 450 nm. Resultater ble plottet som konsentrasjon av testforbindeise vs. absorbans, hvilket ga en IC₅₀ verdi for hemning av BrdU-innføring.

Tabell 1 = Hemning av HUVEC-proliferasjon (IC_5o i nM; 1-200nM = ++++; 201-500nM = +++; 501-1000nM = ++; >1,000 = +)