Krav
Patentkrav1. En farmasøytisk sammensetning som omfatter en polymorf av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens; hvor polymorfen er polymorf form IV, hvor den polymorfe form IV har et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 11, 1±0,2, 12,8±0,2, 13,5±0,2, 22,8±0,2, og 24,4±0,2 grader.2. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1, hvor den polymorfe form IV har et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 3,7±0,2, 11,1±0,2, 12,8±0,2, 13,5±0,2, 21,9±0,2, 22,8±0,2, 23,1±0,2, 23,5±0,2, 24,4±0,2, og 24,8±0,2 grader.3. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1 eller krav 2, hvor den polymorfe form IV har et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 3,7±0,2, 7,7±0,2, 11,1±0,2, 12,4±0,2, 12,8±0,2, 13,5±0,2, 14,3±0,2, 15,5±0,2, 16,6±0,2, 17,9±0,2, 18,5±0,2, 18,6±0,2, 19,1±0,2, 19,9±0,2, 20,9±0,2, 21,5±0,2, 21,6±0,2, 21,9±0,2, 22,3±0,2, 22,4±0,2, 22,8±0,2, 23,1±0,2, 23,5±0,2, 23,9±0,2, 24,4±0,2, 24,8±0,2, 25,0±0,2, 25,3±0,2, 25,8±0,2, 26,2±0,2, 27,1±0,2, 27,4±0,2, 28,0±0,2, 28,6±0,2, 29,0±0,2, 30,0±0,2, 30,5±0,2, 30,8±0,2, 31,0±0,2, 31,4±0,2, 33,8±0,2, 35,0±0,2, 35,7±0,2, 36,1±0,2, 36,7±0,2, 37,9±0,2, 38,1±0,2, 39,8±0,2 grader.4. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-3, hvor den polymorfe form IV har en endoterm begynnelse ved 200±2 °C som bestemt ved DSC.5. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-4, hvor den polymorfe form IV har et vekttap på 0,003% fra start til 200 °C, som vist i TGA-grafen. 6. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-5, hvor sammensetningen inneholder 0,5 til 50 vekt% av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid.7. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-6, hvor minst 90 vekt% av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid eksisterer i form IV.8. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-7, hvor minst 5,0 eller minst 10 vekt% av den totale sammensetningen er polymorf form IV.9. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-8, hvor sammensetningen er hovedsakelig fri for amorfe eller ikke-krystallinske former av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid.10. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-9, hvor den farmasøytisk akseptable eksipiensen er valgt fra én eller flere av mannitol, cellulose, natriumkroskarmellose, og magnesiumstearat.11. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-10, hvor sammensetningen er en tablett eller kapsel og inneholder mindre enn 5 vekt% av urenheter.12. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-10, hvor sammensetningen er en tablett eller kapsel og inneholder mindre enn 1 vekt% av urenheter.13. En polymorf av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid; hvor polymorfen er polymorf form I, hvor den polymorfe form I har:a) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 3,7±0,2, 11,2±0,2, 12,9±0,2, 14,4±0,2, og 22,4±0,2 grader, og/eller b) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 3,7±0,2, 11,2±0,2, 12,9±0,2, 13,5±0,2, 14,4±0,2, 18,6±0,2, 22,4±0,2, 24,7±0,2, 25,0±0,2, og 26,1±0,2 grader, og/ellerc) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 3,7±0,2, 11,2±0,2, 12,9±0,2, 13,5±0,2, 14,4±0,2, 14,9±0,2, 16,6±0,2, 17,8±0,2, 18,6±0,2, 21,6±0,2, 22,2±0,2, 22,4±0,2, 22,8±0,2, 23,2±0,2, 23,9±0,2, 24,4±0,2, 24,7±0,2, 25,0±0,2, 25,8±0,2, 26,1±0,2, 28,6±0,2, 29,0±0,2, 29,4±0,2, 29,9±0,2, 30,6±0,2, 33,8±0,2, 36,1±0,2, 36,8±0,2, 37,8±0,2, og 39,8±0,2 grader.14. Polymorfen ifølge krav 13, hvor den polymorfe form I har en endoterm begynnelse ved 199±2 °C som bestemt ved DSC.15. Polymorfen ifølge krav 13 eller krav 14, hvor den polymorfe form I har et vekttap på 0,2 % under 200 °C, som vist i TGA-grafen.16. Polymorfen ifølge ett av kravene 13-15, hvor den polymorfe form I har et fuktighetsopptak på 0,60% vekt/vekt over området 5-90% relativ fuktighet (RH) som bestemt ved DVS.17. En polymorf av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid; hvor polymorfen er polymorf form II, hvor den polymorfe form II har:a) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 3,7±0,2, 9,8±0,2, 11, 1±0,2, 12,8±0,2, og 20,4±0,2 grader, og/ellerb) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 3,7±0,2, 9,8±0,2, 11,1±0,2, 12,8±0,2, 14,7±0,2, 16,1±0,2, 18,5±0,2, 20,4±0,2, 22,3±0,2, og 23,3±0,2 grader, og/ellerc) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 3,7±0,2, 7,4±0,2, 9,8±0,2, 11,1±0,2, 12,8±0,2, 13,5±0,2, 14,4±0,2, 14,7±0,2, 16,1±0,2, 17,0±0,2, 18,5±0,2, 20,4±0,2, 21,6±0,2, 22,3±0,2, 23,3±0,2, 24,0±0,2, 24,3±0,2, 24,8±0,2, 25,8±0,2, 27,4±0,2, 28,8±0,2, 29,5±0,2, og 30,5±0,2 grader. 18. Polymorfen ifølge krav 17, hvor den polymorfe form II har en endoterm begynnelse ved 199±2 °C som bestemt ved DSC.19. Polymorfen ifølge krav 17 eller krav 18, hvor den polymorfe form II har et vekttap på 0,18% fra start til 200 °C, som vist i TGA-grafen.20. En polymorf av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid; hvor polymorfen er polymorf form III, hvor den polymorfe form III har et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 9,6±0,2, 10,9±0,2, 15,8±0,2, og 18,1±0,2 grader.21. En polymorf av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid; hvor polymorfen er polymorf form V, hvor den polymorfe form V har:a) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 11,5±0,2, 16,3±0,2, 20,0±0,2, 21,2±0,2, og 24,7±0,2 grader, og/ellerb) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 11,5±0,2, 16,3±0,2, 19,1±0,2, 20,0±0,2, 20,2±0,2, 21,2±0,2, 24,0±0,2, 24,7±0,2, 25,6±0,2, og 26,7±0,2 grader, og/ellerc) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 5,7±0,2, 8,3±0,2, 11,5±0,2, 16,3±0,2, 17,2±0,2, 19,1±0,2, 20,0±0,2, 20,2±0,2, 20,7±0,2, 21,2±0,2, 23,3±0,2, 24,0±0,2, 24,7±0,2, 25,6±0,2, 26,7±0,2, 28,1±0,2, 29,2±0,2, 29,7±0,2, 29,9±0,2, og 31,1±0,2 grader, og/eller d) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 5,7±0,2, 8,3±0,2, 11,5±0,2, 13,8±0,2, 15,5±0,2, 15,8±0,2, 16,3±0,2, 16,6±0,2, 17,2±0,2, 17,8±0,2, 18,5±0,2, 18,9±0,2, 19,1±0,2, 19,8±0,2, 20,0±0,2, 20,2±0,2, 20,7±0,2, 21,2±0,2, 21,6±0,2, 23,0±0,2, 23,1±0,2, 23,3±0,2, 24,0±0,2, 24,2±0,2, 24,3±0,2, 24,6±0,2, 24,7±0,2, 25,2±0,2, 25,6±0,2, 26,7±0,2, 27,1±0,2, 27,3±0,2, 27,5±0,2, 27,9±0,2, 28,1±0,2, 28,4±0,2, 28,9±0,2, 29,2±0,2, 29,7±0,2, 29,8±0,2, 29,9±0,2, 30,4±0,2, 30,6±0,2, 31,1±0,2, 31,3±0,2, 31,5±0,2, 32,0±0,2, 32,9±0,2, 33,0±0,2, 33,2±0,2, 33,5±0,2, 34,4±0,2, 34,6±0,2, 34,9±0,2, 35,3±0,2, 35,7±0,2, 36,0±0,2, 36,2±0,2, 36,5±0,2, 36,6±0,2, 37,0±0,2, 37,1±0,2, 37,5±0,2, 37,8±0,2, 37,9±0,2, 38,3±0,2, 38,4±0,2, 38,7±0,2, 38,8±0,2, 39,3±0,2, 39,4±0,2, 39,6±0,2, og 39,9±0,2 grader.22. En polymorf av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid; hvor polymorfen er polymorf form VI, hvor den polymorfe form VI har:a) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 10,6±0,2, 12,1±0,2, 15,0±0,2, 16,1±0,2, og 17,8±0,2 grader, og/ellerb) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 5,4±0,2, 5,9±0,2, 8,1±0,2, 9,6±0,2, 10,6±0,2, 12,1±0,2, 14,0±0,2, 15,0±0,2, 16,1±0,2, og 17,8±0,2 grader, og/ellerc) et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 3,0±0,2, 5,0±0,2, 5,4±0,2, 5,9±0,2, 7,2±0,2, 8,1±0,2, 8,9±0,2, 9,6±0,2, 9,9±0,2, 10,6±0,2, 12,1±0,2, 13,3±0,2, 14,0±0,2, 14,4±0,2, 14,7±0,2, 15,0±0,2,15,4±0,2, 16,1±0,2, 16,5±0,2, 17,8±0,2, 18,9±0,2, 19,0±0,2, 19,2±0,2, 19,6±0,2, 20,0±0,2, 20,3±0,2, 20,7±0,2, 21,1±0,2, 21,9±0,2, 22,6±0,2, 22,9±0,2, 23,6±0,2, 23,8±0,2, 24,4±0,2, 24,8±0,2, 25,5±0,2, 26,4±0,2, 26,7±0,2, 27,3±0,2, 27,6±0,2, 28,2±0,2, 28,5±0,2, 29,0±0,2, 29,6±0,2, 29,9±0,2, 30,4±0,2, 30,9±0,2, 31,6±0,2, 32,2±0,2, 32,6±0,2, 33,1±0,2, 33,3±0,2, 34,5±0,2, 35,0±0,2, 35,5±0,2, og 38,5±0,2 grader.23. Polymorfen ifølge krav 22, hvor den polymorfe form VI har et vekttap på 2% ±0,5% mellom 25°C og 200°C som bestemt ved TGA.24. Polymorfen ifølge krav 22 eller krav 23, hvor den polymorfe form VI har en endoterm begynnelse ved 200±2 °C som bestemt ved DSC.25. Polymorfen ifølge ett av kravene 22-24, hvor den polymorfe form VI har en endoterm begynnelse ved 200±2 °C, en eksoterm begynnelse ved 115±2 °C, eller en endoterm begynnelse ved 41±2 °C, eller hvilken som helst kombinasjon derav, som bestemt ved DSC. 26. En fremgangsmåte for å fremstille polymorfen ifølge ett av kravene 13-16, som omfatter:(1) å danne en blanding av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid og et løsemiddel, og(2) å kjøle blandingen fra trinn (1) eller å fjerne løsemidlet fra blandingen fra trinn (1); eventuelt hvor:a) løsemidlet omfatter diklormetan (DCM), og/ellerb) trinn (2) omfatter å fjerne løsemidlet.27. En fremgangsmåte for å fremstille polymorfen ifølge ett av kravene 17-19, som omfatter:a) å male form I ifølge ett av kravene 13-16 i vann; ellerb)(1) å danne en blanding av form I ifølge krav 13-16 og etanol, og (2) å kjøle blandingen fra trinnet (1); eventuelt hvor:i) trinn (1) omfatter å varme blandingen til 60 °C; og/eller ii) trinn (2) omfatter å kjøle blandingen fra trinn (1) til -5 °C, -10 °C, -15 °C, eller -20 °C.28. En fremgangsmåte for å fremstille polymorfen av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid; hvor polymorfen er polymorf form IV, hvor den polymorfe form IV har et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 11,1±0,2, 12,8±0,2, 13,5±0,2, 22,8±0,2, og 24,4±0,2 grader, hvor fremgangsmåten omfatter:(1) å danne en blanding av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid og et løsemiddel, hvor løsemidlet omfatter acetonitril (ACN) eller en blanding av ACN og vann, og(2) å kjøle blandingen fra trinn (1); eventuelt hvor:A) trinn (1) omfatter å varme blanding av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid og løsemidlet til 80 °C, og/eller B) trinn (2) omfatter å kjøle blandingen av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid og løsemidlet til 20 °C.29. Fremgangsmåten ifølge krav 28, hvor den polymorfe form IV har et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 3,7±0,2, 11,1±0,2, 12,8±0,2, 13,5±0,2, 21,9±0,2, 22,8±0,2, 23,1±0,2, 23,5±0,2, 24,4±0,2, og 24,8±0,2 grader.30. Fremgangsmåten ifølge krav 28 eller krav 29, hvor den polymorfe form IV har et XRPD-mønster som omfatter topper ved vinkler 2-theta på 3,7±0,2, 7,7±0,2, 11,1±0,2, 12,4±0,2, 12,8±0,2, 13,5±0,2, 14,3±0,2, 15,5±0,2, 16,6±0,2, 17,9±0,2, 18,5±0,2, 18,6±0,2, 19,1±0,2, 19,9±0,2, 20,9±0,2, 21,5±0,2, 21,6±0,2, 21,9±0,2, 22,3±0,2, 22,4±0,2, 22,8±0,2, 23,1±0,2, 23,5±0,2, 23,9±0,2, 24,4±0,2, 24,8±0,2, 25,0±0,2, 25,3±0,2, 25,8±0,2, 26,2±0,2, 27,1±0,2, 27,4±0,2, 28,0±0,2, 28,6±0,2, 29.0±0,2, 30,0±0,2, 30,5±0,2, 30,8±0,2, 31,0±0,2, 31,4±0,2, 33,8±0,2, 35,0±0,2, 35,7±0,2, 36,1±0,2, 36,7±0,2, 37.9±0,2, 38,1±0,2, 39,8±0,2 grader.31. Fremgangsmåten ifølge ett av kravene 28-30, hvor den polymorfe form IV har en endoterm begynnelse ved 200±2 °C som bestemt ved DSC.32. Fremgangsmåten ifølge ett av kravene 28-31, hvor den polymorfe form IV har et vekttap på 0,003 % fra start til 200 °C, som vist i TGA-grafen.33. En fremgangsmåte for å fremstille polymorfen ifølge krav 21, som omfatter:(1) å danne en blanding av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid og et løsemiddel, hvor løsemidlet omfatter et acetat, og(2) å kjøle blandingen fra trinn (1); eventuelt:a) hvor løsemidlet omfatter etylacetat, og/ellerb) hvor trinn (2) omfatter å kjøle blandingen fra trinn (1) til 5 °C, og/eller c) som videre omfatter å separere polymorfen som eksisterer i former med lange nåler.34. En fremgangsmåte for å fremstille polymorfen ifølge ett av kravene 22-25, som omfatter:(1) å danne en blanding av (R)-N-(5-(5-etyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid og et løsemiddel, hvor løsemidlet omfatter et nitril og vann, og(2) å omrøre blandingen fra trinn (1); eventuelt hvor:a) løsemidlet omfatter acetonitril, og/ellerb) trinn (2) omfatter å kjøle blandingen fra trinn (1) til mellom 0 °C og 10 °C.35. En farmasøytisk sammensetning som omfatter polymorfen ifølge ett av kravene 13-25, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens.36. Polymorfen ifølge ett av kravene 13-25, eller den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-12 eller 35, for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle hjertesykdom i et individ med behov for dette, som omfatter å administrere til individet nevnte polymorf eller farmasøytisk sammensetning.37. Polymorfen eller sammensetningen for anvendelse i henhold til krav 36, hvor hjertesykdommen er hypertrofisk kardiomyopati (HCM).38. Polymorfen eller sammensetningen for anvendelse i henhold til krav 37, hvor HCM-en er obstruktiv eller ikke-obstruktiv eller er assosiert med en sarkomerisk og/eller ikke-sarkomerisk mutasjon.39. Polymorfen eller sammensetningen for anvendelse i henhold til krav 36, hvor hjertesykdommen er hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF).40. Polymorfen eller sammensetningen for anvendelse i henhold til krav 36, hvor hjertesykdommen er valgt fra gruppen som består av diastolisk dysfunksjon, primær eller sekundær restriktiv kardiomyopati, hjerteinfarkt og angina pectoris, obstruksjon av venstre ventrikkel-utstrømningskanal, hypertensiv hjertesykdom, medfødt hjertesykdom, hjerteiskemi, koronar hjertesykdom, diabetisk hjertesykdom, kongestiv hjertesvikt, høyre hjertesvikt, kardiorenalt syndrom, og infiltrativ kardiomyopati.41. Polymorfen eller sammensetningen for anvendelse i henhold til krav 36, hvor hjertesykdommen er eller er relatert til én eller flere tilstander valgt fra gruppen som består av hjertealderdom, diastolisk dysfunksjon på grunn av aldring, venstre ventrikkel-hypertrofi og konsentrisk venstre ventrikkel-remodellering.42. Polymorfen ifølge ett av kravene 13-25 eller den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-12 eller 35, for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle en sykdom eller tilstand som er assosiert med liten venstre ventrikkelhule og hulromsutslettelse, hyperdynamisk venstre ventrikkelsammentrekning, myokardiskemi, eller hjertefibrose i et individ med behov for dette, som omfatter å administrere til individet nevnte polymorf eller farmasøytisk sammensetning.43. Polymorfen ifølge ett av kravene 13-25 eller den farmasøytiske sammensetningen ifølge ett av kravene 1-12 eller 35, for anvendelse i en fremgangsmåte for å inhibere hjertesarkomeren, som omfatter å kontakte hjertesarkomeren med nevnte polymorf eller farmasøytisk sammensetning.
