Krav
Patentkrav1. Anti-NKG2D-antistoff eller en antigenbindende del derav omfattendeet antistofftungkjedevariabelt domene omfattende en komplementaritetsbestemmende region 1 (CDR1) aminosyresekvens med SEQ ID NO:48, en komplementaritetsbestemmende region 2 (CDR2) aminosyresekvens med SEQ ID NO:30 og en komplementaritetsbestemmende region 3 (CDR3) aminosyresekvens med SEQ ID NO:44; og et antistofflettkjedevariabelt domene omfattende en CDR1-aminosyresekvens med SEQ ID NO:32, en CDR2-aminosyresekvens med SEQ ID NO:33 og en CDR3-aminosyresekvens med SEQ ID NO:34.2. Anti-NKG2D-antistoffet eller den antigenbindende delen derav ifølge krav 1, hvori eventuelt hvori det antistofftungkjedevariable domenet omfatter en aminosyresekvens minst 90 % identisk med SEQ ID NO:7, og det antistofflettkjedevariable domenet omfatter en aminosyresekvens minst 90 % identisk med SEQ ID NO:8.3. Anti-NKG2D-antistoffet eller den antigenbindende delen derav ifølge krav 1 eller 2, hvori det antistofftungkjedevariable domenet omfatter:a. en CDR1-aminosyresekvens med SEQ ID NO:29, en CDR2-aminosyresekvens med SEQ ID NO:30 og en CDR3-aminosyresekvens med SEQ ID NO:31; eller b. en CDR1-aminosyresekvens med SEQ ID NO:48, en CDR2-aminosyresekvens med SEQ ID NO:30 og en CDR3-aminosyresekvens med SEQ ID NO:71.4. Anti-NKG2D-antistoffet eller den antigenbindende delen derav ifølge krav 1 eller 2, hvori det antistofftungkjedevariable domenet omfatter:a. en CDR1-aminosyresekvens med SEQ ID NO:29, en CDR2-aminosyresekvens med SEQ ID NO:30 og en CDR3-aminosyresekvens med SEQ ID NO:77; eller b. en CDR1-aminosyresekvens med SEQ ID NO:48, en CDR2-aminosyresekvens med SEQ ID NO:30 og en CDR3-aminosyresekvens med SEQ ID NO:78.5. Protein omfattende anti-NKG2D-antistoffet eller den antigenbindende delen derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1–4 og et ytterligere antigenbindingssted til et immunglobulinmolekyl som deltar i antigenbinding.6. Proteinet ifølge krav 5, hvori det ytterligere antigenbindingsstedet binder et tumorassosiert antigen. 7. Proteinet ifølge krav 5 eller 6, hvori det ytterligere antigenbindingsstedet omfatter et antistofftungkjedevariabelt domene;hvori det antistofftungkjedevariable domenet til anti-NKG2D-antistoffet eller den antigenbindende delen derav er til stede på et første polypeptid som videre omfatter en første antistoffkonstant region, og det antistofftungkjedevariable domenet til det ytterligere antigenbindende stedet er til stede på et andre polypeptid som videre omfatter en andre antistoffkonstant region.8. Proteinet ifølge krav 7, hvori den første antistoffkonstante regionen og den andre antistoffkonstante regionen:(a) danner et kompleks i stand til å binde CD16;(b) hver omfatter hengsel-, CH2- og CH3-domener; og/eller(c) hver omfatter CH1-, hengsel-, CH2- og CH3-domener.9. Proteinet ifølge krav 7 eller 8, hvori aminosyresekvensene til den første antistoffkonstante regionen og den andre antistoffkonstante regionen hver er minst 90 % identiske med en konstant region av humant IgG1, og eventuelt hvori:a. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved Q347, Y349, L351, S354, E356,E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, K392, T394, D399, S400, D401, F405,Y407, K409, T411 eller K439, eller hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved Q347, Y349, L351, S354, E356,E357, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, D401, F405, Y407, K409,T411 eller K439, eller en hvilken som helst kombinasjon derav;b. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved posisjon T366, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved T366, L368 eller Y407 eller en hvilken som helst kombinasjon derav;c. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved T366, L368 eller Y407 eller en hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved posisjon T366; d. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405, eller T411 eller en hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 eller T411, eller en hvilken som helst kombinasjon derav;e. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 eller T411, eller hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405 eller T411, eller hvilken som helst kombinasjon derav;f. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved L351, D399, S400 eller Y407 eller hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved T366, N390, K392, K409 eller T411, eller hvilken som helst kombinasjon derav;g. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved T366, N390, K392, K409 eller T411, eller en hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved L351, D399, S400 eller Y407 eller en hvilken som helst kombinasjon derav;h. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved Q347, Y349, K360 eller K409 eller en hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved Q347, E357, D399 eller F405 eller en hvilken som helst kombinasjon derav; i. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved Q347, E357, D399 eller F405, eller en hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved Y349, K360, Q347 eller K409 eller en hvilken som helst kombinasjon derav; j. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved K370, K392, K409 eller K439 eller en hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved D356, E357 eller D399 eller en hvilken som helst kombinasjon derav; k. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved D356, E357 eller D399, eller hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved K370, K392, K409 eller K439, eller hvilken som helst kombinasjon derav; l. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved L351, E356, T366 eller D399, eller hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved Y349, L351, L368, K392 eller K409, eller hvilken som helst kombinasjon derav;m. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved Y349, L351, L368, K392 eller K409, eller hvilken som helst kombinasjon derav, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region ved L351, E356, T366 eller D399 eller hvilken som helst kombinasjon derav; n. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med en S354C-substitusjon, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med en Y349C-substitusjon;o. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med en Y349C-substitusjon, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med en S354C-substitusjon;p. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med K360E- og K409W-substitusjoner, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med Q347R-, D399V- og F405T-substitusjoner;q. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med Q347R-, D399V- og F405T-substitusjoner, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med K360E- og K409W-substitusjoner;r. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med en T366W-substitusjon, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med T366S-, T368A- og Y407V-substitusjoner;s. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med T366S-, T368A- og Y407V-substitusjoner, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med en T366W-substitusjon;t. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med T350V-, L351Y-, F405A- og Y407V-substitusjoner, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med T350V-, T366L-, K392L- og T394W-substitusjoner; elleru. aminosyresekvensen til den første antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med T350V-, T366L-, K392L- og T394W-substitusjoner, og aminosyresekvensen til den andre antistoffkonstante regionen er forskjellig fra aminosyresekvensen til en konstant IgG1-region med T350V-, L351Y-, F405A- og Y407VT350V-substitusjoner.10. Proteinet ifølge krav 6, hvori:(a) det ytterligere antigenbindende stedet som binder det tumorassosierte antigenet er i et variabelt enkeltkjedefragment (scFv);(b) anti-NKG2D-antistoffet eller den antigenbindende delen derav er i et Fab omfattende:(i) en tungkjededel omfattende det antistofftungkjedevariable domenet og et CH1-domene; og(ii) en lettkjededel omfattende det antistofflettkjedevariable domenet og et konstant lettkjededomene; og(c) en Fc-dimer som binder CD16, omfattende:(i) et første Fc-polypeptid fusjonert til en C-terminal av scFv; og(ii) et andre Fc-polypeptid fusjonert til en C-terminal av CH1-domenet.11. Proteinet ifølge krav 5 eller 6, hvori proteinet videre omfatter en antistoffkonstant region i stand til å binde CD16. 12. Formulering omfattende proteinet ifølge et hvilket som helst av kravene 5‒11 og en farmasøytisk akseptabel bærer.13. Celle omfattende én eller flere nukleinsyrer som koder for proteinet ifølge et hvilket som helst av kravene 5–11.14. In vitro-fremgangsmåte for å forbedre tumorcelledød, fremgangsmåten omfattende å eksponere tumorcellen og en naturlig drepercelle for proteinet ifølge et hvilket som helst av kravene 5–11.15. Proteinet ifølge et hvilket som helst av kravene 5–11 eller formuleringen ifølge krav 12 for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av kreft, hvori fremgangsmåten omfatter administrering av proteinet eller formuleringen til en pasient, eventuelt hvori kreften velges fra gruppen som består av akutt myelogen leukemi, akutt myelomonocytisk leukemi, B-cellelymfom, blærekreft, brystkreft, kolorektal kreft, diffust storcellet B-cellelymfom, spiserørkreft, Ewings sarkom, follikulært lymfom, magekreft, gastrointestinal kreft, gastrointestinal stromal tumor, glioblastom, hode- og halskreft, melanom, mesoteliom, multippelt myelom, myelodysplastisk syndrom, nyrecellekarsinom, nevroblastom, ikkesmåcellet lungekreft, nevroendokrin tumor, eggstokkreft, bukspyttkjertelkreft, prostatakreft, sarkom, småcellet lungekreft, T-cellelymfom, testikkelkreft, tymisk karsinom, skjoldbruskkjertelkreft, urotelial kreft, kreft infiltrert av myeloidavledede suppressorceller, kreft med ekstracellulær matriksavsetning, kreft med høyt nivå av reaktivt stroma og kreft med neoangiogenese.