Krav
Patentkrav1. Fremgangsmåte for å fremstille(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-di(4-metylbenzensulfonat)eller et farmasøytisk akseptabelt solvat, hydrat eller polymorf derav, med minst ca. 95 % renhet;omfattende å konvertere(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydrokloridtil(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-di(4-metylbenzensulfonat)eller et farmasøytisk akseptabelt solvat, hydrat eller polymorf derav.2. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori trinnet med å konvertere(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydrokloridtil(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-di(4-metylbenzensulfonat)omfatter:(a) å reagere(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydrokloridmed en base, og(b) å reagere produktet av (a) med p-toluensulfonsyre.3. Fremgangsmåten ifølge krav 2, hvori basen omfatter en uorganisk base, foretrukket hvori basen omfatter en karbonatbase,mer foretrukket hvori basen er natriumhydrogenkarbonat. 4. Fremgangsmåten ifølge krav 2 eller 3, hvori trinnet med å bringe(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydrokloridi kontakt med en base, utføres i et første løsemiddel,hvori det første løsemiddelet omfatter et klorinert hydrokarbon,foretrukket hvori det første løsemiddelet er diklormetan.5. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 4, hvori reaksjonen av produktet av (a) med p-toluensulfonsyre utføres i et andre løsemiddel,hvori det andre løsemiddelet omfatter en nitril,foretrukket hvori det andre løsemiddelet omfatter acetonitril.6. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 5, hvori reaksjonen av produktet av (a) med p-toluensulfonsyre ledes ved en temperatur i området fra ca. 40 til ca. 60 °C,foretrukket i området fra ca. 45 til ca. 55 °C.7. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, ytterligere omfattende et isolasjonstrinn.8. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori trinnet med å konvertere(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydrokloridtil(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-di(4-metylbenzensulfonat)utføres uten isolering av (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-lH-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydroklorid. 9. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, ytterligere omfattende trinnet med å reagere(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-((tert-butoksykarbonyl)amino-3-metylbutanoat under betingelser egnet for å danne(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydrokloridvia et avbeskyttelsestrinn utført i nærvær av en syre, hvori syren omfatter en løsning av hydrogenklorid, før trinnet med å reagere(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydrokloridmed en base.10. Fremgangsmåten ifølge krav 9, hvori syren omfatter en løsning av hydrogenklorid i dioksan eller 2-metyltetrahydrofuran.11. Fremgangsmåten ifølge krav 9 eller 10, hvori reaksjonen utføres i nærvær av et løsemiddel,hvori løsemiddelet omfatter et klorinert hydrokarbon,foretrukket diklormetan.12. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 11, hvori avbeskyttelsestrinnet utføres ved en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 25 °C.13. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 12, ytterligere omfattende trinnet med å tilsette en base,hvori basen omfatter et karbonat,foretrukket hvori basen er natriumhydrogenkarbonat.14. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 13, ytterligere omfattende å tilsette en syre,foretrukket hvori syren omfatter en løsning av hydrogenklorid,mer foretrukket hvori syren omfatter en løsning av hydrogenklorid i en C1-6-alkohol, enda mer foretrukket hvori syren er en løsning av hydrogenklorid i propan-2-ol.15. Fremgangsmåten ifølge krav 14, ytterligere omfattende å tilsette et annet løsemiddel,foretrukket hvori løsemiddelet omfatter acetonitril eller etylacetat.16. Fremgangsmåten ifølge krav 14 eller 15, hvori reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra ca. 5 til ca. 80 °C.17. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 16, ytterligere omfattende trinnet med å krystallisere(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydroklorid.18. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17, ytterligere omfattende trinnet med å reagere(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oleller et salt derav med en tert-butoksykarbonylbeskyttet aminosyre, der den tert-butoksykarbonylbeskyttede aminosyren er L-valin, under betingelser egnet til å danne(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-((tert-butoksykarbonyl)amino-3-metylbutanoat.19. Fremgangsmåten ifølge krav 18, hvori reaksjonen av(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-olfor å danne(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-((tert-butoksykarbonyl)amino-3-metylbutanoat utføres ved å anvende et salt av(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ol,foretrukket hvori saltet av (2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-olomfatter et sulfonat,mer foretrukket hvori saltet av(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oler(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oler)-(+)-kamfersulfonat.20. Fremgangsmåten ifølge krav 18 eller 19, hvori reaksjonen av (2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oleller et salt derav med en tert-butoksykarbonylbeskyttet aminosyre, der den tert-butoksykarbonylbeskyttede aminosyren er L-valin, for å danne(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-((tert-butoksykarbonyl)amino-3-metylbutanoat omfatter valin.21. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 18 til 20, hvori reaksjonen av(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oleller et salt derav for å danne(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-((tert-butoksykarbonyl)amino-3-metylbutanoat utføres i nærvær av en base,foretrukket hvori basen er 4-dimetylaminopyridin.22. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 18 til 21, hvori reaksjonen av(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oleller et salt derav med en tert-butoksykarbonylbeskyttet aminosyre, for å danne (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-((tert-butoksykarbonyl)amino-3-metylbutanoat utføres i nærvær av en koblingsreagens,foretrukket hvori koblingsreagensen er 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid.23. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 18 til 22, hvori reaksjonen av(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oleller et salt derav for å danne(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-((tert-butoksykarbonyl)amino-3-metylbutanoat, utføres i et løsemiddel,foretrukket hvori løsemiddelet omfatter diklormetan.24. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 18 til 23, hvori reaksjonen av(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oleller et salt derav for å danne(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-((tert-butoksykarbonyl)amino-3-metylbutanoat utføres ved en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 25 °C.25. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 18 til 24, hvori (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-((tert-butoksykarbonyl)amino-3-metylbutanoat oppnås som en løsning i diklormetan.26. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17, ytterligere omfattende trinnet med å reagere3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ol med et kiralt oppløsningsmiddel, for å danne(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oleller et salt derav, før reaksjonen med en tert-butoksykarbonylbeskyttet aminosyre.27. Fremgangsmåten ifølge krav 26, hvori det kirale middelet omfatter en syre, foretrukket hvori syren omfatter kamfersulfonsyre,mer foretrukket hvori syren er (1S)-(+)-kamfersulfonsyre.28. Fremgangsmåten ifølge krav 26 eller 27, hvori reaksjonen av3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-olmed et kiralt oppløsningsmiddel, for å danne(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oleller et salt derav, utføres i nærvær av et løsemiddel,foretrukket hvori løsemiddelet omfatter vann og en alkohol,mer foretrukket hvori løsemiddelet omfatter vann og etanol,enda mer foretrukket hvori forholdet mellom vann og etanolløsemiddel er ca. 1:17 eller ca. 1:19.29. Fremgangsmåten ifølge krav 28, hvori reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra ca. 20 til ca. 75 °C,foretrukket hvori reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra ca. 20 til ca. 65 °C,mer foretrukket hvori reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra ca. 20 til ca. 50 °C.30. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 26 til 29, ytterligere omfattende trinnet med å krystallisere(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ol-(1S)-(+)-kamfersulfonsyre. 31. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 30, ytterligere omfattende trinnet med å redusere3-isobutyl-9,10-dimetoksy-3,4,6,7-tetrahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2(11bH)-on, for å danne3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-olfør reaksjonen med et kiralt middel,hvori reduksjonen utføres i nærvær av et reduksjonsmiddel.32. Fremgangsmåten ifølge krav 31, hvori reduksjonen utføres i nærvær av en syre.33. Fremgangsmåten ifølge krav 32, hvori syren omfatter en Lewis-syre, foretrukket hvori Lewis-syren er litiumklorid.34. Fremgangsmåten ifølge krav 32, hvori syren er en organisk syre valgt fra eddiksyre, maursyre, oksalsyre, maleinsyre, melkesyre, askorbinsyre, mandelsyre eller en blanding derav,foretrukket hvori syren er eddiksyre.35. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 31 til 34, hvori reduksjonsmiddelet omfatter en borhydrid,foretrukket hvori reduksjonsmidlet er valgt fra natriumborhydrid, litiumborhydrid, kalsiumborhydrid, magnesiumborhydrid, kaliumborhydrid, 9-BBN, cyanoborhydrid, bis-trifenylfosfinborhydrid, natriumtrietylborhydrid, tetrabutylammoniumborhydrid, tetrametylammoniumborhydrid, tetraetylammoniumborhydrid og litiumtrietylborhydrid,mer foretrukket hvori reduksjonsmiddelet er natriumborhydrid.36. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 31 til 35, hvori reduksjonen utføres i nærvær av et løsemiddel,foretrukket hvori løsemiddelet omfatter diklormetan og en alkohol,mer foretrukket hvori løsemiddelet omfatter diklormetan og etanol. 37. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 31 til 36, hvori reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra ca. minus 5 til ca. minus 15 °C.38. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 31 til 37, ytterligere omfattende trinnet med å krystallisere3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ol.39. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 38, ytterligere omfattende trinnet med å reagere6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolineller et salt derav, med3-((dimetylamino)metyl)-5-metylheksan-2-oneller et salt derav for å danne3-isobutyl-9,10-dimetoksy-3,4,6,7-tetrahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2(11bH)-onfør reduksjonstrinnet.40. Fremgangsmåten ifølge krav 39, hvori reaksjonen av6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolineller et salt derav, med3-((dimetylamino)metyl)-5-metylheksan-2-oneller et salt derav for å danne3-isobutyl-9,10-dimetoksy-3,4,6,7-tetrahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2(11bH)-onutføres i nærvær av et løsemiddel,foretrukket hvori løsemiddelet omfatter heptan.41. Fremgangsmåten ifølge krav 39 eller 40, hvori reaksjonen av6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolineller et salt derav, med3-((dimetylamino)metyl)-5-metylheksan-2-on eller et salt derav for å danne3-isobutyl-9,10-dimetoksy-3,4,6,7-tetrahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2(11bH)-onutføres ved en temperatur i området fra ca. 30 til ca. 40 °C.42. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 39 til 41, ytterligere omfattende trinnet med å reagere3-((dimetylamino)metyl)-5-metylheksan-2-on-saltmed en base før reaksjonen med6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin-hydroklorid.43. Fremgangsmåten ifølge krav 41, hvori3-((dimetylamino)metyl)-5-metylheksan-2-on-saltetomfatter et karboksylsyresalt,foretrukket hvori karboksylsyresaltet omfatter fumarat, oksalat, sitrat eller maleinsalt,mer foretrukket hvori saltet er oksalat eller sitrat.44. Fremgangsmåten ifølge krav 42 eller 43, hvori basen er natriumkarbonat.45. Fremgangsmåten ifølge krav 1, for å fremstille(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-di(4-metylbenzensulfonat)eller et farmasøytisk akseptabelt solvat, hydrat eller polymorf derav, med minst ca. 95 % renhet;omfattende trinnene med(a) å konvertere(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oleller et salt derav til(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydroklorid;og (b) å konvertere(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydrokloridtil(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-di(4-metylbenzensulfonat)eller et farmasøytisk akseptabelt solvat, hydrat eller polymorf derav.46. Fremgangsmåten ifølge krav 1 for å fremstille(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-di(4-metylbenzensulfonat)eller et farmasøytisk akseptabelt solvat, hydrat eller polymorf derav, med minst ca. 95 % renhet;omfattende trinnene med(a) å reagere(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-oleller et salt derav, med et egnet beskyttet L-valin, for å danne(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-((tert-butoksykarbonyl)amino)-3-metylbutanoat; (b) å avbeskytte (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11bheksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-((tert-butoksykarbonyl)amino)-3-metylbutanoatfor å danne(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydroklorideller et farmasøytisk akseptabelt solvat, hydrat eller polymorf derav; og (c) å konvertere(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydrokloridtil (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-di(4-metylbenzensulfonat)eller et farmasøytisk akseptabelt solvat, hydrat eller polymorf derav.47. Fremgangsmåten ifølge krav 1 for å fremstille(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-di(4-metylbenzensulfonat)eller et farmasøytisk akseptabelt solvat, hydrat eller polymorf derav, med minst ca. 95 % renhet;omfattende trinnene med(a) å krystallisere(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydroklorid;(b) å reagere(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-dihydroklorideller et farmasøytisk akseptabelt solvat, hydrat eller polymorf derav, med en base; og(c) å reagere produktet av trinn (b) med toluensulfonsyre for å danne(S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-2,3,4,6,7,11b-heksahydro-1H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl-2-amino-3-metylbutanoat-di(4-metylbenzensulfonat)eller et farmasøytisk akseptabelt solvat, hydrat eller polymorf derav.
