Krav
PATENTKRAV1. Antistoffmolekyl som er i stand til å binde til humant T-celleimmunglobulindomene og mucindomene 3 (TIM-3), som omfatter:(a) en variabel tungkjederegion (VH) som omfatter en VHCDR1-aminosyresekvens valgt fra SEQ ID NO: 9, en VHCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 10 og en VHCDR3-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 5; og en variabel lettkjederegion (VL) som omfatter en VLCDR1-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 12, en VLCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 13, og en VLCDR3-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 14;(b) en VH som omfatter en VHCDR1-aminosyresekvens valgt fra SEQ ID NO: 3; en VHCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 4; og en VHCDR3-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 5; og en VL som omfatter en VLCDR1-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 6, en VLCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 7, og en VLCDR3-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 8.(c) en VH som omfatter en VHCDR1-aminosyresekvens valgt fra SEQ ID NO: 9; en VHCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 25; og en VHCDR3-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 5; og en VL som omfatter en VLCDR1-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 12, en VLCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 13, og en VLCDR3-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 14;(d) en VH som omfatter en VHCDR1-aminosyresekvens valgt fra SEQ ID NO: 3; en VHCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 24; og en VHCDR3-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 5; og en VL som omfatter en VLCDR1-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 6, en VLCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 7, og en VLCDR3-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 8.(e) en VH som omfatter en VHCDR1-aminosyresekvens valgt fra SEQ ID NO: 9; en VHCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 31; og en VHCDR3-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 5; og en VL som omfatter en VLCDR1-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 12, en VLCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 13, og en VLCDR3-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 14; eller(f) en VH som omfatter en VHCDR1-aminosyresekvens valgt fra SEQ ID NO: 3; en VHCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 30; og en VHCDR3-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 5; og en VL som omfatter en VLCDR1-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 6, en VLCDR2-aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 7, og en VLCDR3aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 8.2. Antistoffmolekylet ifølge krav 1, hvori antistoffmolekylet er et humanisert antistoffmolekyl og/eller et monospesifikt antistoffmolekyl eller et bispesifikt antistoffmolekyl.3. Antistoffmolekylet ifølge krav 1 eller krav 2, hvori antistoffmolekylet er et bispesifikt antistoffmolekyl som har en første bindingsspesifisitet for TIM-3 og en andre bindingsspesifisitet for PD-1, LAG-3, CEACAM-1, CEACAM-5 , PD-L1 eller PD-L2;og/eller hvori antistoffmolekylet omfatter et antigenbindende fragment av et antistoff, et antigenbindende halvt antistoff eller et antigenbindende fragment av et halvt antistoff.4. Antistoffmolekylet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, som er et Fab, F(ab')2, Fv eller et enkeltkjede-Fv-fragment (scFv);eller som omfatter en konstant tungkjederegion valgt fra IgG1, IgG2, IgG3 og IgG4 eller en konstant tungkjederegion valgt fra IgG1, IgG2, IgG3 og IgG4 og en konstant lettkjederegion valgt fra de konstante lettkjederegionene av kappa eller lambda.5. Antistoffmolekylet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, som omfatter:en VH som omfatter en aminosyresekvens valgt fra SEQ ID NO: 1, 16, 26, 32, 36, 44, 48, 52, 60, 68, 72, 76, 80, 84, 92, or 100, eller som omfatter en aminosyresekvens på minst 85 % identisk med et hvilket som helst av SEQ ID NO: 1, 16, 26, 32, 36, 44, 48, 52, 60, 68, 72, 76, 80, 84, 92 eller 100;og/eller en VL som omfatter en aminosyresekvens valgt fra SEQ ID NO: 2, 20, 40, 56, 64, 88, 96 eller 104, eller som omfatter en aminosyresekvens på minst 85 % identisk med et hvilket som helst av SEQ ID NO: 2, 20, 40, 56, 64, 88, 96 eller 104.6. Antistoffmolekylet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, som omfatter:en VH som omfatter en aminosyresekvens valgt fra SEQ ID NO: 1, 16, 26, 32, 36, 44, 48, 52, 60, 68, 72, 76, 80, 84, 92 eller 100;og/eller en VL som omfatter en aminosyresekvens valgt fra SEQ ID No.2, 20, 40, 56, 64, 88, 96 eller 104.7. Antistoffmolekylet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, som omfatter:en tungkjede som omfatter en aminosyresekvens ifølge SEQ ID NO: 18, 121, 28, 34, 38, 116, 46, 50, 54, 62, 70, 74, 78, 82, 86, 94 eller 102;og/eller en lettkjede som omfatter en aminosyresekvens valgt fra SEQ ID NO: 22, 42, 58, 66, 90, 98 eller 106.8. Antistoffmolekylet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, som omfatter:(a) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 1 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 2;(b) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 16 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 20;(c) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 26 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 20;(d) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 32 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 20;(e) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 36 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 40;(f) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 44 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 40;(g) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 48 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 40;(h) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 36 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 20;(i) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 16 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 40;(j) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 52 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 56;(k) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 60 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 56;(l) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 52 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 64;(m) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 60 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 64;(n) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 68 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 64;(o) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 72 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 64;(p) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 76 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 56;(q) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 80 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 56;(r) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 68 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 56;(s) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 72 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 56;(t) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 76 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 64;(u) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 80 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 64;(v) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 84 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 88;(w) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 92 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 96; eller(x) en VH som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 100 og en VL som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 104.9. Antistoffmolekylet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, som omfatter:(a) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 18, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 22;(b) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 28, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 22;(c) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 34, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 22;(d) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 38, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 42;(e) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 46, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 42;(f) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 50, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 42;(g) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 116, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 22;(h) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 121, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 42;(i) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 54, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 58;(j) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 62, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 58;(k) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 54, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 66;(l) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 62, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 66;(m) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 70, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 66;(n) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 74, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 66;(o) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 78, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 58;(p) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 82, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 58;(q) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 70, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 58;(r) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 74, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 58;(s) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 78, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 66;(t) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 82, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 66;(u) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 86, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 90;(v) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 94, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 98; eller(w) en tungkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 102, og en lettkjede som omfatter aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO: 106. 10. Antistoffmolekylet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, som omfatter:(a) en human konstant IgG4-tungkjederegion med en mutasjon i posisjon 228 i henhold til EU-nummerering eller posisjon 108 ifølge SEQ ID NO: 108 eller 110 og en konstant kappalettkjederegion;(b) en human konstant IgG4-tungkjederegion med en Serin- til Prolinmutasjon i posisjon 228 i henhold til EU-nummerering eller posisjon 108 ifølge SEQ ID NO: 108 eller 110 og en konstant kappalettkjederegion;(c) en human konstant IgG1-tungkjederegion med en Asparagin- til Alaninmutasjon i posisjon 297 i henhold til EU-nummerering eller posisjon 180 ifølge SEQ ID NO: 112 og en konstant kappalettkjederegion;(d) en human konstant IgG1-tungkjederegion med en Aspartat- til Alaninmutasjon i posisjon 265 i henhold til EU-nummerering eller posisjon 148 ifølge SEQ ID NO: 113 og Prolin- til Alanin-mutasjon i posisjon 329 i henhold til EU-nummerering eller posisjon 212 ifølge SEQ ID NO:113, og en konstant kappalettkjederegion; eller(e) en human konstant IgG1-tungkjederegion med en Leucin- til Alaninmutasjon i posisjon 234 i henhold til EU-nummerering eller posisjon 117 ifølge SEQ ID NO: 114 og Leucin- til Alanin-mutasjon i posisjon 235 i henhold til EU-nummerering eller posisjon 118 ifølge SEQ ID NO: 114 og en konstant kappalettkjederegion.11. Antistoffmolekylet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, som har én, to, tre eller alle de følgende egenskapene:(a) er i stand til å binde til human TIM-3 med en dissosiasjonskonstant (KD) på mindre enn ca.0,5 nM;(b) er i stand til å redusere:(i) binding av TIM-3 til fosfatidylserin (PtdSer), HMGB1, CEACAM-1, Semaforin 4-A eller en kombinasjon derav, eller en celle som uttrykker PtdSer, HMGB1, CEACAM-1, Semaforin 4-A, eller en kombinasjon derav; eller(ii) PtdSer-mediert membranpenetrasjon av TIM-3;(c) er i stand til å forbedre en antigenspesifikk T-cellerespons; eller(d) binder et IgV-domene eller TIM-3.12. Farmasøytisk sammensetning som omfatter antistoffmolekylet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, og en farmasøytisk akseptabel bærer, hjelpestoff eller stabilisator. 13. Isolert nukleinsyre som koder for VH og VL av antistoffmolekylet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11.14. Nukleinsyre som koder for tungkjede-CDR-er 1-3 og lettkjede-CDR-er 1-3 til antistoffmolekylet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11.15. Nukleinsyren følge krav 14, som omfatter:en nukleotidsekvens som koder for en VH, hvori nukleotidsekvensen omfatter SEQ ID NO: 11, 17, 29, 33, 37, 45, 49, 53, 61, 69, 73, 77, 81, 85, 93, 101, 115 eller 120, eller er minst 85 % identisk med et hvilket som helst av SEQ ID NO: 11, 17, 29, 33, 37, 45, 49, 53, 61, 69, 73, 77, 81, 85, 93, 101, 115 eller 120; og:en nukleotidsekvens som koder for en VL, hvori nukleotidsekvensen omfatter SEQ ID NO: 15, 21, 41, 57, 65, 89, 97, 105, 118, 123, 125 eller 127, eller er minst 85 % identisk med et hvilket som helst av SEQ ID NO: 15, 21, 41, 57, 65, 89, 97, 105, 118, 123, 125 eller 127.16. Nukleinsyren ifølge krav 14 eller krav 15, som omfatter en nukleotidsekvens som koder for en tungkjede, hvori nukleotidsekvensen omfatter et hvilket som helst av SEQ ID NO: 19, 29, 35, 39, 47, 51, 55, 63, 71, 75, 79, 83, 87, 95, 103, 117 eller 122, eller er minst 85 % identisk med et hvilket som helst av SEQ ID NO: 19, 29, 35, 39, 47, 51, 55, 63, 71, 75, 79, 83, 87, 95, 103, 117 eller 122;og en nukleotidsekvens som koder for en lettkjede, hvori nukleotidsekvensen omfatter et hvilket som helst av SEQ ID NO: 23, 43, 59, 67, 91, 99, 107, 119, 124, 126, 128 eller er minst 85 % identisk med et hvilket som helst av SEQ ID NO: 23, 43, 59, 67, 91, 99, 107, 119, 124, 126, 128.17. Ekspresjonsvektor som omfatter nukleinsyren ifølge et hvilket som helst av kravene 13-16.18. Vertscelle som omfatter nukleinsyren ifølge et hvilket som helst av kravene 13-16.19. Fremgangsmåte for fremstilling av et antistoffmolekyl eller fragment derav, som omfatter dyrking av vertscellen i krav 18 under forhold som er egnet for genuttrykk.20. Fremgangsmåte for å detektere TIM-3 i en biologisk prøve, som omfatter (i) å bringe prøven eller individet i kontakt med et antistoffmolekyl ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11 under forhold som tillater interaksjon mellom antistoffmolekylet og polypeptidet å forekomme, og (ii) å detektere dannelse av et kompleks mellom antistoffmolekylet og prøven eller individet.21. Fremgangsmåte for å detektere TIM-3 i en biologisk prøve ifølge krav 20, hvori trinn (i) i tillegg omfatter å bringe en referanseprøve eller et individ i kontakt med et antistoffmolekyl ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11 under forhold som tillater interaksjon av antistoffmolekylet og polypeptidet å forekomme, og trinn (ii) omfatter i tillegg detektering av dannelse av et kompleks mellom antistoffmolekylet og referanseprøven eller individet.22. Antistoffmolekyl ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 12, for anvendelse i en fremgangsmåte for å stimulere en immunrespons eller behandling av en krefttype eller en smittsom sykdom hos et individ.23. Antistoffmolekylet, eller farmasøytisk sammensetning, for anvendelse ifølge krav 22, hvori individet har eller er identifisert som å ha én eller flere av:(a) en krefttype som uttrykker TIM-3;(b) en krefttype som er positiv for en, to eller alle PD-L1, CD8 eller IFN-γ;(c) en krefttype som er trippelt positiv for PD-L1, CD8 og IFN-γ; eller(d) en krefttype som er tumorinfiltrerende lymfocytt (TIL)-positiv.24 Antistoffmolekylet, eller den farmasøytiske sammensetningen, for anvendelse ifølge krav 22 eller 23, hvori:antistoffmolekylet administreres i en dose på ca.1 til 30 mg/kg eller 1 til 5 mg/kg; antistoffmolekylet administreres én gang i uken til én gang hver 2., 3. eller 4. uke; eller antistoffmolekylet administreres i en dose fra ca.10 til 20 mg/kg annenhver uke.