Krav
PATENTKRAV1. Humant avledet anti-transtyretin-(TTR)-antistoff eller et antigenbindende fragment derav, som er i stand til å binde muterte, feilfoldede, feilmonterte og/eller aggregerte TTR-arter og/eller fragmenter derav og gjenkjenner ikke i det vesentlige fysiologiske TTR-arter,(i) hvori antistoffet er i stand til å binde en TTR-epitop som omfatter eller består av aminosyresekvensen EEEFVEGIY (SEQ ID NO: 49), og hvori antistoffet eller det antigenbindende fragmentet derav omfatter i dets variable region eller bindingsdomene de følgende seks komplementaritetsbestemmende regionene (CDR-ene) i den variable VH- og VL-regionen:(a)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 2VH-CDR2: posisjonene 50–65 ifølge SEQ ID NO: 2VH-CDR3: posisjonene 98–115 ifølge SEQ ID NO: 2VL-CDR1: posisjonene 24–34 ifølge SEQ ID NO: 4VL-CDR2: posisjonene 50–56 ifølge SEQ ID NO: 4, ogVL-CDR3: posisjonene 89–98 ifølge SEQ ID NO: 4, eller hvori én eller flere av CDR-ene kan omfatte én eller to aminosyresubstitusjoner;(ii) hvori antistoffet er i stand til å binde en TTR-epitop som omfatter eller består av aminosyresekvensen GELHGLTTEEE (SEQ ID NO: 50), og hvori antistoffet eller det antigenbindende fragmentet derav omfatter i dets variable region eller bindingsdomene de følgende seks CDR-ene i den variable VH- og VL-regionen:(b)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 6VH-CDR2: posisjonene 50–66 ifølge SEQ ID NO: 6VH-CDR3: posisjonene 99–109 ifølge SEQ ID NO: 6VL-CDR1: posisjonene 24–39 ifølge SEQ ID NO: 8VL-CDR2: posisjonene 55–61 ifølge SEQ ID NO: 8VL-CDR3: posisjonene 94–102 ifølge SEQ ID NO: 8, eller hvori én eller flere av CDR-ene kan omfatte én eller to aminosyresubstitusjoner;(iii) hvori antistoffet er i stand til å binde en TTR-epitop som omfatter eller består av aminosyresekvensen WEPFA (SEQ ID NO: 51), og hvori antistoffet eller det antigenbindende fragmentet derav omfatter i dets variable region eller bindingsdomene de seks CDR-ene i den variable VH- og VL-regionen valgt fra:(c) VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 10VH-CDR2: posisjonene 52–67 ifølge SEQ ID NO: 10VH-CDR3: posisjonene 100–109 ifølge SEQ ID NO: 10VL-CDR1: posisjonene 24–34 ifølge SEQ ID NO: 12VL-CDR2: posisjonene 50–56 ifølge SEQ ID NO: 12VL-CDR3: posisjonene 89–97 ifølge SEQ ID NO: 12, eller hvori én eller flere av CDR-ene kan omfatte én eller to aminosyresubstitusjoner;(e)VH-CDR1: posisjonene 31–37 ifølge SEQ ID NO: 18VH-CDR2: posisjonene 52–67 ifølge SEQ ID NO: 18VH-CDR3: posisjonene 100–116 ifølge SEQ ID NO: 18VL-CDR1: posisjonene 24–34 ifølge SEQ ID NO: 20VL-CDR2: posisjonene 50–56 ifølge SEQ ID NO: 20VL-CDR3: posisjonene 89–98 ifølge SEQ ID NO: 20, eller hvori én eller flere av CDR-ene kan omfatte én eller to aminosyresubstitusjoner;(l)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 46VH-CDR2: posisjonene 50–66 ifølge SEQ ID NO: 46VH-CDR3: posisjonene 99–108 ifølge SEQ ID NO: 46VL-CDR1: posisjonene 23–36 ifølge SEQ ID NO: 48VL-CDR2: posisjonene 52–58 ifølge SEQ ID NO: 48VL-CDR3: posisjonene 91–100 ifølge SEQ ID NO: 48, eller hvori én eller flere av CDR-ene kan omfatte én eller to aminosyresubstitusjoner;(m)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 53VH-CDR2: posisjonene 52–67 ifølge SEQ ID NO: 53VH-CDR3: posisjonene 100–109 ifølge SEQ ID NO: 53VL-CDR1: posisjonene 24–34 ifølge SEQ ID NO: 12VL-CDR2: posisjonene 50–56 ifølge SEQ ID NO: 12VL-CDR3: posisjonene 89–97 ifølge SEQ ID NO: 12, eller hvori én eller flere av CDR-ene kan omfatte én eller to aminosyresubstitusjoner; eller(iv) hvori antistoffet eller det antigenbindende fragmentet derav omfatter i dets variable region eller bindingsdomene de seks CDR-ene for den variable VH- og VL-regionen valgt fra:(d) VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 14 VH-CDR2: posisjonene 50–66 ifølge SEQ ID NO: 14 VH-CDR3: posisjonene 99–110 ifølge SEQ ID NO: 14 VL-CDR1: posisjonene 23–36 ifølge SEQ ID NO: 16 VL-CDR2: posisjonene 52–58 ifølge SEQ ID NO: 16 VL-CDR3: posisjonene 91–102 ifølge SEQ ID NO: 16; (f)VH-CDR1: posisjonene 31–37 ifølge SEQ ID NO: 22 VH-CDR2: posisjonene 52–67 ifølge SEQ ID NO: 22 VH-CDR3: posisjonene 100–117 ifølge SEQ ID NO: 22 VL-CDR1: posisjonene 23–36 ifølge SEQ ID NO: 24 VL-CDR2: posisjonene 52–58 ifølge SEQ ID NO: 24 VL-CDR3: posisjonene 91–102 ifølge SEQ ID NO: 24; (g)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 26 VH-CDR2: posisjonene 50–65 ifølge SEQ ID NO: 26 VH-CDR3: posisjonene 98–110 ifølge SEQ ID NO: 26 VL-CDR1: posisjonene 31–36 ifølge SEQ ID NO: 28 VL-CDR2: posisjonene 52–58 ifølge SEQ ID NO: 28 VL-CDR3: posisjonene 91–99 ifølge SEQ ID NO: 28; (h)VH-CDR1: posisjonene 31–37 ifølge SEQ ID NO: 30 VH-CDR2: posisjonene 52–67 ifølge SEQ ID NO: 30 VH-CDR3: posisjonene 100–113 ifølge SEQ ID NO: 30 VL-CDR1: posisjonene 24–34 ifølge SEQ ID NO: 32 VL-CDR2: posisjonene 50–56 ifølge SEQ ID NO: 32 VL-CDR3: posisjonene 90–99 ifølge SEQ ID NO: 32; (i)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 34 VH-CDR2: posisjonene 50–66 ifølge SEQ ID NO: 34 VH-CDR3: posisjonene 99–108 ifølge SEQ ID NO: 34 VL-CDR1: posisjonene 24–34 ifølge SEQ ID NO: 36 VL-CDR2: posisjonene 50–56 ifølge SEQ ID NO: 36 VL-CDR3: posisjonene 89–97 ifølge SEQ ID NO: 36; (j)VH-CDR1: posisjonene 31–38 ifølge SEQ ID NO: 38 VH-CDR2: posisjonene 53–69 ifølge SEQ ID NO: 38 VH-CDR3: posisjonene 102–114 ifølge SEQ ID NO: 38 VL-CDR1: posisjonene 23–36 ifølge SEQ ID NO: 40 VL-CDR2: posisjonene 52–58 ifølge SEQ ID NO: 40 VL-CDR3: posisjonene 91–99 ifølge SEQ ID NO: 40; (k)VH-CDR1: posisjonene 31–36 ifølge SEQ ID NO: 42 VH-CDR2: posisjonene 51–66 ifølge SEQ ID NO: 42 VH-CDR3: posisjonene 99–113 ifølge SEQ ID NO: 42 VL-CDR1: posisjonene 23–35 ifølge SEQ ID NO: 44 VL-CDR2: posisjonene 51–57 ifølge SEQ ID NO: 44 VL-CDR3: posisjonene 90–100 ifølge SEQ ID NO: 44; (n)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 55 VH-CDR2: posisjonene 50–66 ifølge SEQ ID NO: 55 VH-CDR3: posisjonene 99–109 ifølge SEQ ID NO: 55 VL-CDR1: posisjonene 24–34 ifølge SEQ ID NO: 57 VL-CDR2: posisjonene 50–56 ifølge SEQ ID NO: 57 VL-CDR3: posisjonene 89–99 ifølge SEQ ID NO: 57; (o)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 62 VH-CDR2: posisjonene 50–66 ifølge SEQ ID NO: 62 VH-CDR3: posisjonene 99–114 ifølge SEQ ID NO: 62 VL-CDR1: posisjonene 23–35 ifølge SEQ ID NO: 64 VL-CDR2: posisjonene 51–57 ifølge SEQ ID NO: 64 VL-CDR3: posisjonene 90–101 ifølge SEQ ID NO: 64; (p)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 66 VH-CDR2: posisjonene 52–67 ifølge SEQ ID NO: 66 VH-CDR3: posisjonene 100–107 ifølge SEQ ID NO: 66 VL-CDR1: posisjonene 24–34 ifølge SEQ ID NO: 68 VL-CDR2: posisjonene 50–56 ifølge SEQ ID NO: 68 VL-CDR3: posisjonene 89–97 ifølge SEQ ID NO: 68;(q)VH-CDR1: posisjonene 31–37 ifølge SEQ ID NO: 70VH-CDR2: posisjonene 52–67 ifølge SEQ ID NO: 70VH-CDR3: posisjonene 100–113 ifølge SEQ ID NO: 70VL-CDR1: posisjonene 23–33 ifølge SEQ ID NO: 72VL-CDR2: posisjonene 49–55 ifølge SEQ ID NO: 72VL-CDR3: posisjonene 88–96 ifølge SEQ ID NO: 72;(r)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 74VH-CDR2: posisjonene 50–66 ifølge SEQ ID NO: 74VH-CDR3: posisjonene 99–113 ifølge SEQ ID NO: 74VL-CDR1: posisjonene 23–36 ifølge SEQ ID NO: 76VL-CDR2: posisjonene 52–58 ifølge SEQ ID NO: 76VL-CDR3: posisjonene 91–100 ifølge SEQ ID NO: 76;(s)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 78VH-CDR2: posisjonene 50–65 ifølge SEQ ID NO: 78VH-CDR3: posisjonene 98–105 ifølge SEQ ID NO: 78VL-CDR1: posisjonene 23–33 ifølge SEQ ID NO: 80VL-CDR2: posisjonene 49–55 ifølge SEQ ID NO: 80VL-CDR3: posisjonene 88–98 ifølge SEQ ID NO: 80; og(t)VH-CDR1: posisjonene 31–35 ifølge SEQ ID NO: 82VH-CDR2: posisjonene 50–65 ifølge SEQ ID NO: 82VH-CDR3: posisjonene 98–110 ifølge SEQ ID NO: 82VL-CDR1: posisjonene 23–33 ifølge SEQ ID NO: 84VL-CDR2: posisjonene 49–55 ifølge SEQ ID NO: 84VL-CDR3: posisjonene 88–98 ifølge SEQ ID NO: 84.2. Antistoffet eller det antigenbindende fragmentet derav ifølge krav 1, som omfatter i dets varierende region eller bindingsdomene aminosyresekvensene til den variable tunge (VH) og variable lette (VL) kjeden valgt fra:(a) SEQ ID NO: 2 og SEQ ID NO: 4; (b) SEQ ID NO: 6 og SEQ ID NO: 8;(c) SEQ ID NO: 10 og SEQ ID NO: 12;(d) SEQ ID NO: 14 og SEQ ID NO: 16;(e) SEQ ID NO: 18 og SEQ ID NO: 20;(f) SEQ ID NO: 22 og SEQ ID NO: 24;(g) SEQ ID NO: 26 og SEQ ID NO: 28;(h) SEQ ID NO: 30 og SEQ ID NO: 32;(i) SEQ ID NO: 34 og SEQ ID NO: 36;(j) SEQ ID NO: 38 og SEQ ID NO: 40;(k) SEQ ID NO: 42 og SEQ ID NO: 44;(l) SEQ ID NO: 46 og SEQ ID NO: 48;(m) SEQ ID NO: 53 og SEQ ID NO: 12;(n) SEQ ID NO: 55 og SEQ ID NO: 57;(o) SEQ ID NO: 62 og SEQ ID NO: 64;(p) SEQ ID NO: 66 og SEQ ID NO: 68;(q) SEQ ID NO: 70 og SEQ ID NO: 72;(r) SEQ ID NO: 74 og SEQ ID NO: 76;(s) SEQ ID NO: 78 og SEQ ID NO: 80;(t) SEQ ID NO: 82 og SEQ ID NO: 84; elleren VH- og VL-kjede omfattende aminosyresekvenser resultert fra en delvis endring av aminosyresekvensene til hvilken som helst av (a) til (t) hvori endringen velges fra aminosyresletting(er), innsetting(er), substitusjon(er) og/eller tilsetning(er).3. Antistoffet ifølge krav 1 eller 2, hvori antistoffet binder TTR-epitopen (i) GELHGLTTEEE (SEQ ID NO: 50), men ikke en tilsvarende L55P-mutant epitop eller (ii) WEPFA (SEQ ID NO: 51), men ikke en tilsvarende E42G-mutant.4. Antistoffet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori antistoffet eller det antigenbindende fragmentet derav videre omfatter et konstant domene, fortrinnsvis hvori det konstante domenet er et humant konstant domene, fortrinnsvis av IgG-typen.5. Antistoffet ifølge krav 4, hvori det konstante domenet er av IgG1-klassen eller isotypen.6. Antistoffet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, som er et kimært murint humant eller et murinisert antistoff.7. Antistoffet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, som er et antistoffragment valgt fra gruppen som består av et enkeltkjedet Fv-fragment (scFv), et F(ab')-fragment, et F(ab)-fragment og et F(ab')2-fragment.8. Ett eller flere polynukleotider som koder for antistoffet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 eller vektor(er) omfattende polynukleotidet (polynukleotidene), fortrinnsvis hvori polynukleotidet/polynukleotidene er cDNA.9. Vertscelle omfattende polynukleotidet/polynukleotidene eller vektoren(e) ifølge krav 8.10. Fremgangsmåte for fremstilling av et anti-TTR-antistoff eller et bioteknologisk derivat derav, fremgangsmåten omfattende(a) å dyrke cellen ifølge krav 9; og(b) å isolere antistoffet fra kulturen.11. Antistoff kodet av polynukleotidet/polynukleotidet ifølge krav 8 eller som kan oppnås av fremgangsmåten ifølge krav 10.12. Antistoffet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 eller 11, som(i) omfatter en detekterbar etikett, fortrinnsvis hvori den detekterbare etiketten velges fra gruppen som består av et enzym, en radioisotop, et fluorofor og et tungmetall; og/eller (ii) festes til et legemiddel.13. Sammensetning omfattende antistoffet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, 11 eller 12, polynukleotidet/polynukleotidene eller vektoren(e) ifølge krav 8 eller cellen ifølge krav 9, fortrinnsvis hvori sammensetningen(i) er en farmasøytisk sammensetning og videre omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, fortrinnsvis hvori sammensetningen er en vaksine og/eller omfatter et ytterligere middel nyttig for å forhindre eller behandle sykdommer forbundet med TTR-amyloidose; eller (ii) en diagnostisk sammensetning, fortrinnsvis videre omfattende reagenser konvensjonelt anvendt i immuno- eller nukleinsyrebaserte diagnostiske fremgangsmåter. 14. Anti-TTR-antistoff eller et TTR-bindende fragment ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, 11 eller 12, polynukleotidet/polynukleotidene eller vektoren(e) ifølge krav 8, cellen ifølge krav 9 eller sammensetningen ifølge krav 13 for anvendelse i profylaktisk eller terapeutisk behandling av en sykdom forbundet med TTR-amyloidose, fortrinnsvis hvori sykdommen velges fra gruppen som består av familiær amyloid polynevropati (FAP), familiær amyloid kardiomyopati (FAC), senil systemisk amyloidose (SSA), systemisk familiær amyloidose, leptomeningeal / sentralnervesystem (CNS) amyloidose inkludert Alzheimers sykdom, TTR-relatert okulær amyloidose, TTR-relatert nyreamyloidose, TTR-relatert hypertyroksinemi, TTR-relatert ligamentamyloidose inkludert karpaltunnelsyndrom, rotatormansjettslitasjer og lumbal spinal stenose, og preeklampsi eller et antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, 11 eller 12 for anvendelse i in vivo-deteksjon eller avbildning av eller som målretter et terapeutisk og/eller diagnostisk middel mot TTR i menneske- eller dyrelegemet, fortrinnsvis hvori in vivo-avbildningen inkluderer scintigrafi, positronemisjonstomografi (PET), enkel fotonemisjonstomografi (SPECT), nær infrarød (NIR), optisk avbildning eller magnetisk resonansavbildning (MRI).15. Sett nyttig ved diagnose eller overvåking av en lidelse forbundet med TTR-amyloidose, settet omfattende minst ett antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, 11 eller 12, polynukleotidet/polynukleotidene eller vektoren(e) ifølge krav 8 og/eller cellen ifølge krav 9, eventuelt med reagenser og/eller bruksinstruksjoner.16. Fremgangsmåte for å diagnostisere en sykdom forbundet med TTR-amyloidose som definert i krav 14, overvåke behandlingen av sykdommen med et anti-TTR-antistoff eller bestemme den diagnostiske eller terapeutiske egnetheten til et anti-TTR-antistoff, omfattende å analysere nivået av feilfoldet og/eller aggregert TTR i en prøve av en kroppsvæske fra et individ etter administrering av et anti-TTR-antistoff til individet, hvori tilstedeværelsen eller det forhøyede nivået av feilfoldet og/eller aggregert TTR i prøven til individet sammenlignet med en kontroll indikerer en sykdom forbundet med TTR-amyloidose, fortrinnsvis hvori nivået av feilfoldet og/eller aggregert TTR i prøven analyseres ved å bestemme et kompleks dannet mellom anti-TTR-antistoffet og den feilfoldede og/eller aggregerte TTR-en, fortrinnsvis hvori kontrollen er en prøve oppnådd fra individet før administrering av anti-TTR-antistoffet, fortrinnsvis hvori kroppsvæsken er blod og prøven avledes derav og/eller kontrollen er en tilsvarende prøve av en kroppsvæske tatt fra individet før administrering av anti-TTR-antistoffet, hvori anti-TTR-antistoffet er et anti-TTR-antistoff eller antigenbindende fragment ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, 11 eller 12.