_Kartlegginger av daglige doseringer av opioidanalgetika som fordres for å kontrollere smerte, antyder at daglige doseringer i en mengde som varierer med en faktor på ca. 8 _fordres for å kontrollere smerte hos tilnærmet ₉₀ % av pasientene. Dette usedvanlig brede området for den passende dosering gjør titreringsprosessen spesielt tidkrevende og ressurskrev-ende, så vel som at pasienten etterlates uten akseptabel smextefrcmtroll i en uakseptabel lang tid.

Ved behandlingen av smerte med opioidanalgetika er det vanligvis blitt observert og rapportert at det foreligger en betydelig variasjon mellom individene i responsen til en gitt dose av et gitt legemiddel, og følgelig betydelig vari-_abilitet blant pasientene i doseringen av opioidanalgetika som fordres for å kontrollere smerte uten uaksep_table bivirkninger. Dette nødvendiggjør betydelig innsats fra klinikernes side for å etablere den egnede dose for en individuell pasient gjennom den tidkrevende titrerlngsprosess som fordrer omhygge-lig vurdering av både terapeutiske virkninger og bivirkninger i tillegg til doseringsvurderinger, i løpet av flere dager og noen ganger lenger før den egnede dosering er bestemt. Ine American Pain Society, 3. utgave av Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain, meddeler

at man bør "være klar over at -den optimale analgetiske dose varierer sterkt blant pasienter, undersøkelser har vist at i alle aldersgrupper foreligger det enorm variabilitet i de doser av opioider son fordres for å tilveiebringe lindring, selv blant pasienter uerfarne med opioider med identiske kirurgiske lesjoner. Denne store variabilitet understreker behovet for å skrive analgetiske anvisninger som inkluderer tilveiebringelse av supplerende doser, og å anvende intra-venøse konsentrerte mengder og infusjoner for å tilveiebringe hurtig lindring av alvorlige smerter (gi hvert analgetikum en adekvat utprøvning ved dosetitrering) før overgang til et annet legemiddel_".

En cpioidanalgetisk behandling som tilfredsstillende kontrollerer smerte ved hjelp av et betydelig snevrere daglig dbseriagscmråde ville derfor i betydelig grad forbedre effektiviteten og kvaliteten av smertebehandling.

Det er tidligere kjent i teknikken at preparater av opioidanalgetika med kontrollert frigivelse, slik som morfin, hydromorfon eller salter derav, kan prepareres i en egnet matriks. DS patentskrift nr. 4 990 341 (Goldie), også til-hørende søkeren til foreliggende oppfinnelse, beskriver f.eks. hydromørfanpreparater hvori doseringsformens oppløsnings-hastighet ln vi tro, målt ved hjelp av OSP-skovlemetoden ved ₁0₀ rpm i 900 ml vandig buffer (pE mellom 1,6 og 7,2) ved ₃7 °C, er mellom 12,5 og 42,5 vekt% hydromorfon oppløst etter 1 time, mellom 25 og 55 vekt% oppløst etter 2 timer, mellom 45 og ₇5 vekt% oppløst etter 4 timer og mellom 55 og 65 vekt% oppløst etter 6 timer.

I US patentskrift nr. 4861598 (Oshlack) beskrives at den kontrollerte frigivelse av terapeutisk aktive midler _forlenges ved anvendelse av en kombinasjon av en høyere ålifatisk alkohol og en akrylresin som frigivelsesmatriks.

Et mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en opioidanalgetisk formulering som vesentlig for-bedrer effektiviteten og kvaliteten av smertebehandling.

Et annet mål for foreliggende oppfinn pt Ise er å tilveiebringe eh formulering (formuleringer) som betydelig reduserer den fordrede variabilitet av de daglige doseringer med en faktor på 8 for å kontrollere smerte hos ca. ₉0 % av pasientene.

Et ytterligere mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en formulering (formuleringer) som betydelig reduserer variabiliteten i de daglige doseringer og de nødvendige formuleringsbetingelser for å kontrollere smerte hos hovedsakelig alle pasienter.

Et ytterligere mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe opioidformuleringer med kontrollert frigivelse som har vesentlig mindre variasjon mellom individer med hensyn til den fordrede dose opioidanalgetikum for å kontrollere smerte uten uakseptable bivirkninger.

_Foreliggende oppfinnelse angår således en oksykndon-formulering med kontrollert frigivelse for oral administrering til h'TTar"3 pasienter kjennetegnet ved at den omfatter _a) fra 10 til 160 mg av et oksykodonsalt; b) en effektiv mengde av en kontrollert frigivelsesmatriks i form av akrylres i arna triks, der akryl-resinmatriksen er utvalgt slik at formuleringen frembringer pH-uavnengige oppløsnlngsegenskaper_? og

e) et farmasøytisk fortyuningsmiddel, der oksykodonformuleringen frembringer en gjennomsnittlig maksimal

plasmakonsentrasjon .av oksykodon fra 6 til 2₄₀ ng/ml fra gjennomsnittlig 2 til 4,5 timer etter administrering, og en gjennomsnittlig minimal plasmakonsentrasjon fra 3 til 120 ng/ml fra gjennomsnittlig 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time under likevektsbetingelser.

Videre angår oppfinnelsen en oksykodonf ormulering med kontrollert frigivelse kjennetegnet ved at den omfatter: a) en analgetisk effektiv menode sfxroider omfattende et oksykodonsalt, ₀₉ enten et sfæredannende

middel eller en akrylpolymer eller kopolymer, slik at den totale dose av oksykodon i doseformen er fra 10 til ₁6₀ mg;

_b) et filmbelegg som kontrollerer frigivelsen av oksykodonsalt ved en kontrollert hastiqhet i

et vandig medium, der formuleringen frembringer en oppløsningshastig_het in vi tro av doseformen;

formuleringen frembringer en gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av oksykodon fra 6 til ₂₄₀ ng/ml fra gjennomsnittlig 2 til 4,5 timer etter administrering, og en gjennomsnittlig minimal p_lasmakonsentrasjon fra 3 til 120 ng/ml fra gjennomsnittlig 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time under likevektsbetingelser.

Oppfinnelsen angår også en fast oral doseringsform med kontrollert frigivelse, doseringsformen omfatter fra ca.

hvori oppløsn i ngsha stigheten in vi tro av doseringsformen, målt ved hjelp av DSP-skovlemetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig

buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 3₇ °C, er mellom 12,5 og 42,5 vekt* oksykodon oppløst etter 1 time, mellom «25 og 55 vekt V oksykodon oppløst etter 2 timer, mellom ₄5 og 75 vekt* oksykodon oppløst etter 4 timer og mellom 55 og 85 vekt% oksykodon oppløst etter 6 timer, opp løsnings hastigheten in vi tro er hovedsakelig uavhengig av pE, slik at det maksimale plasmanivå av oksykodon erholdt in vivo inntreffer mellom 2 og 4,5 timer etter administrering av doseringsformen.

DSP- skovlemetoden er skovlemetoden beskrevet f .eks. i U.S. Pharmacopoeia mi (1₉90).

I den foreliggende beskrivelse betyr "hovedsakelig

uavhengig av pH" at forskjellen, ved ethvert tidspunkt, mellom mengden av frigitt oksykodon ved f .eks. pE 1,6 og mengden frigitt ved enhver armen pH, f .eks. pE ₇,2 (når målt in vitro ved anvendelse av USP-skovlemetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig

buffer), er 10 vekt* eller mindre. De frigitte mengder er i alle tilfeller et gjennomsnitt av minst tre forsak.

Foreliggende oppfinnelse angår videre oksykodonformu-leringer med kontrollert frigivelse, omfattende fra ca. 10 til 160'mg av et oksykodo_nsalt, formuleringene tilveiebringer en gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av oksykodon fra ca. 6 til 240 ng/ml fra gjennomsnittlig ca. 2 til 4,5 timer etter administrering, og en gjennomsnittlig minimal plasmakonsentrasjon fra ca. 3 til 120 ng/ml fra ca. 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time under likevektsbetingelser.

Foreliggende oppfinnelse angår videre oksykodonformu-leringer med kontrollert frigivelse omfattende opptil ca.

₁₆₀ mg av et oksykodonsalt, fiormuleringene tilveiebringer en gjennomsnittlig maksimal p TaawgVnnapfif yaajcin av oksykodon opptil ca. 240 ng/ml fra gjennomsnittlig ca. 2 til ₄,₅ timer etter administrering, og en gjennomsnittlig minimal plasmakonsentrasjon opptil ca. 120 ng/ml fra ca. 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time wnAa- r likevektsbetingelser.

De medfølgende figurer er illustrerende for utførel-easfonner av foreliggende oppfinnelse og er ikke nent å be-grense oppfinnelsens ramme som omfattet av kravene. Figurene 1-4 er diagrammer som viser tidseffekt-jcurvene for smerteintensitetsforskj eller og smertelindring for eksempel 17; Figur 5 er et diagram som viser den gjennomsnitt_lige oksykodonkonsentrasjon i plasma for en 10 mg oksykodonformulering med kontrollert frigivelse fremstilt. i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, og en referansestandard for _undersøkelsen.

Det er nå overraskende funnet at oksykodonformuler-_Ingwnft med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse gir akseptabel kontroll av smerte i et betydelig smalere (variasjon med en faktor på ca. 4) døseområde (10-40 mg hver ₁₂. time hele døgnet) hos tilnærmet 90 % av pasientene. Dette står i skarp motsetning til det fordrede doseområde for opioidanalgetika generelt, variasjon med en faktor på ca. 8, for ca. 90 % av pasientene.

₁₂. time av oksykodon med kontrollert frigivelse for å kontrollere smerte hos tilnærmet 90 % av pasientene, i forhold til et bredere doseringsområde for andre mu-agooistanalgetika, påkrevd for moderat til alvorlig smerte, er et eksempel på foreliggende oppfinnelses _enestående karakteristika. Det er også underforstått at de resterende 10 % av pasientene også

vil bli vellykket behandlet med oksykodon med kontrollert frigivelse hver 12. time i et forholdsvis smalere doseringsområde enn med anvendelse av andre lignende analgetika. Hovedsakelig alle av de resterende 10 % av pasienter som ikke kan behandles med oksykodon med kontrollert frigivelse, 10 mg til 40 mg hver ₁₂. time, vil kunne behandles ved anvendelse av doser fra_"«0 mg til ₁60 mg hver 12. time, ved anvendelse av enhver av et a_ntall, eller mangfoldige, formuleringas tyrker, slik som 10, ₂₀, ₄₀, ₈₀ og 160 mg enhetsdoser eller kombinasjoner derav. I motsetning til dette vil anvendelse av andre lignende a_nalgetika fordre et bredere område av doseringer for å behan-

die de resterende 10 % pasienter. Daglige doser ar orale mor-finekvivalenter i området 1 til mer enn 20 g er f .eks. observert. Brede doseområder av oralt hydromorfon ville likeledes også være påkravd.

Morfin, som betraktes som det prototypiske opioidanalgetikum, er blitt formulert til 12 timers formuleringer med kontrollert frigivelse (dvs. MS "Contin"-tabletter, kommersielt tilgjengelig fra Purdue. Pharma, L.P.). Til tross for det faktum at både oksykodon med kontrollert frigivelse og morfin med kontrollert frigivelse, administrert hver 12. time hele døgnet, besitter kvalitativt sammenlignbare, klinisk farmakokinetiske karakteristika, kan oksykodonformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i ca. halvparten av do8eringsområdet sammenlignet med kommersielt tilgjengelige morf inf ormuleringer med kontrollert frigivelse (slik som MS

■_Contin") for å kontrollere 90 % av pasienter med betydelig smerte.

Gjentatte doseundersøkelser med oksykodontormuler-ingom» med kontrollert frigivelse, administrert hver 12. time, sammenlignet med oralt oksykodon med umiddelbar frigivelse, administrert hver 6. time i den samme totale daglige dose, fører til sammenlignbart absorpsjonsomfang, så vel som sammenlignbare maksimums- og mininrnmskonnenrrasjener. Tiden for maVaiwai konsentrasjon forekommer tilnærmet 2-4,5 timer etter oral administrering med produktet med kontrollert frigivelse, sammenlignet med tilnærmet 1 time med produktet med umiddelbar frigivelse. Lignende gjentatte doseundersøkelser med MS _"Contin"-tabletter, sammenlignet med morfin med i_^ i_^HoiVa^y frigivelse, gir sammenlignbare relative resultater, som med oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det foreligger ikke noe betydelig avvik fra parallellitet av dose-responskurvene for oksykodon, verken i form av oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse, oralt oksykodon med ^ym-Mr^-iKa-r frigivelse eller parenteralt oksykodon, sammenlignet med orale og parenterale opioider med hvilke oksykodon er sammenlignet, i form av dose-responsundersøkelser og relative analgetiske potensundersøkelser. Beaver et al., "Analgesic Studies of _Codeine and Oor/codone in Patients with. Cancer. IX. Comparisons of Zntraouscular Coeycodone with Zntramuscular Morphtne and _Codeine", J. Phamacol. and Exp. Ther., vol. 207, nr. 1, s. ₁₀₁-108, rapporterte sammenlignbare dose-responskurvehellinger for parenteralt oksykodon og parenteralt morfin, og sammenlignbare dose-responskurvehellinger for oralt og parenteralt oksykodon.

En oversikt over dose-respcosundersekelser og relative analgetiske undersøkelser av nm-agoni st opioidanalgetika, som inkluderer oksykodon, morfin, hydromorfan, levorfanol, metadon, meperidin, heroin, indikerer alle ingen signifikante avvik fra parallellitet i deres dose-responsforhold. Dette er så veletablert at det er blitt en hovedrettesnor som sikrer etablering av relative analgesipot ens faktorer og doseforhold som vanligvis anvendes når pasienter omstilles fra et mu-agonistanalgetikum til et annet, uten hens éyn til doseringen av det første. Dersom dose-responskurvene ikke er parallelle, ville omdannelsesfaktorer ikke gjelde gjennom det brede området av doseringer involvert når ett legemiddel erstattes med et annet.

Den kliniske signifikans tilveiebrakt av oksykodonformuleringene med'kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse, i et doseringsområde fra ca. 10 til ₄0 mg hver ₁₂. time, for akseptabel smertebehandling hos ca. 9₀ % av pasienter med moderat til alvorlig smerte, sammenlignet med andre opioidanalgetika som fordrer ca. dobbelt så stort doseringsområde, gir den mest effektive og humane metode for behandling av smerte som fordrer gjentatt dosering. Sakkunn-skapen og tiden til leger og sykepleiere, så vel som varigheten av uakseptabel smerte som pasienter må utstå under-titreriagsprosessen for cpioidanalgetikumet, reduseres betydelig gjennom effektiviteten av oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det er videre klinisk signifikant at en dose på ca. ₈₀ mg oksykodon med kontrollert frigivelse, administrert hver ₁₂. time, vil tilveiebringe akseptabel smertelindrende behandling hos f .eks. ca. 95 % av pasienter med moderat til alvorlig smerte, og at ca. 160 mg oksykodon med kontrollert frigivelse, administrert hver 12. time, vil tilveiebringe akseptabel smertelindrende behandling hos f.eks. tilnærmet alle pasienter med moderat til alvorlig smerte.

For å oppnå en legemiddeldoseringsform med kontrollert frigivelse som har minst 12 timers terapeutisk effekt er det vanlig i den farmasøytiske teknikk å fremstille en formulering sam gir et maksimalt plasmanivå av legemidlet mellom ca. 4 og 8 timer etter administrering (i en enkelt døseunder-søkelse). Ved foreliggende oppfinnelse er det overraskende funnet at, i tilfellet med oksykodon, et maksimalt plasmanivå mellom 2 og 4,5 timer etter administrering gir minst 12 timers smertelindring, og mest overraskende at den erholdte smertelindring med en slik formulering er høyere enn den oppnådd med formuleringer som gir maksimale plasmanivåer (av oksykodon) i den normale periode på opptil 2 timer etter administrering.

En ytterligere fordel ved preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, som frigir oksykodon ved en hastighet som hovedsakelig er uavhengig av pH, er at det unngås hurtig-frigivelse av dosen ved oral administrering. Med andre ord frigis oksykodonet gjennom mage-tarmkanalen.

Den foreliggende orale doseringsform kan f .eks. fore-ligge som granuler, kuler eller pelleter i en kapsel, eller i enhver atman egnet fast form. Den orale doseringsform er Imidlertid fortrinnsvis en tablett.

Den foreliggende orale doseringsform inneholder mellom 10 og ISO mg oksykodbn-hydroklorid. Alternativt kan doseringsformen inneholde molarekvivalente mengder av andre oksykodonsalter eller av oksykodanbasen_.

Den foreliggende matriks kan være enhver akrylresin-ma triks som gir oppløsningshastigheter av oksykodon in vi tro innen de fordrede smale områder, og som frigir oksykodonet på en pH-uavhengig måte. Fortrinnsvis er mat riksen en mat riks" med kontrollert frigivelse, selv om matrikser med normal frigivelse, med et belegg som kontrollerer frigivelsen av legemidlet, kan anvendes.

I fin foretrukket utførelsesform omfatter preparatet med kontrollert frigivelse fra ca. 5 til 25 vekt% akrylharpiks og fra ca. S til 40 vekt* alifatisk alkohol. En spesielt foretrukket akrylharpiks omfatter "Eudragit" RS PH, kommersielt tilgjengelig fra Rohm Pharma.

I den foreliggende foretrukne doseringsform vil forholdet mellom hydroksyalkylcellulose eller akrylharpiks og alifatisk alkohol/polyalkylenglykol i en betydelig grad be-stemme frigivelseshastigheten av oksykodon fra formuleringen. Et forhold mellom hydroksyalkylcellulose og alifatisk alkohol/polyalkylenglykol på mellom 1:2 og 1:4 er foretrukket, med et forhold mellom 1:3 og 1:4 som spesielt foretrukket.

Den minst ene polyalkylenglykol kan f .eks. være poly-propylenglykol eller mest foretrukket polyetylenglykol. Den _tallmidlere molekylvekt av polyalkylenglykolen er fortrinnsvis mellom 1000 og 15 000 og spesielt mellom 1500 og 12 000.

En annen- egnet.matriks med kontrollert frigivelse vil omfatte en alkylcellulose (spesielt etylcelluloae), en C_^-C,,-alifatisk alkohol og eventuelt en polyalkylenglykol.

I tillegg til de ovenfor angitte bestanddeler kan en matriks med kontrollert frigivelse også <Tmoh""1 ^ egne_de mengder av andre materialer, f .eks. fortynn 1 ngsmidler, smøre-midlar, bindemidler, granulerlngsmidler, fargestoffer, smaks-stoffer og glidemidler som er konvensjonelle i den farma-søytiske teknikk.

Som et alternativ til en matriks'med kontrollert frigivelse kan den foreliggende matriks vær? en matriks med . normal frigivelse med et belegg som kontrollerer frigivelsen av legemidlet. Z spesielt foretrukne utførelsesformer av dette aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter den foreliggende doseringsform filmbelagte sfæroider inne_holdende aktiv bestanddel og et ikke-vannoppløselig sfæredannende middel. Be-tegnelsen sfæroid er kjent i den farmasøytiske teknikk og betyr et sfærisk granul med en diameter mellom 0,5 og 2,5 mm, spesielt mellom 0,5 og 2 mm.

Det sfæredannende middel kan være ethvert farmasøy-tisk akseptabelt materiale som sammen med den aktive bestanddel kan danne sfæroider. Mikrokrystallinsk cellulose er foretrukket.

En egnet mikrokrystallinsk cellulose er f.eks.

materialet solgt som "Avicel" PE 101 (FMC Corporation). I overensstemmelse med et foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse inneholder de filmbelagte sfæroider mellom 70 og ₉₉ vekt%, spesielt mellom BO og 95 vekt%, av det sfæredannende middel, spesielt mikrokrystallinsk cellulose.

I tillegg til den aktive bestanddel og det sfæredannende .middel kan sfæroidene også inneholde et bindemiddel. _Egnede bindemidler, slik som lawiskøse, vannoppløselige poly-merer, er vel kjent for fagfolk i den farmasøytiske teknikk. Vannoppløselig hydroksy-lavere-alkylcellulose, slik som hyd-roksypropylcellulose, er imidlertid foretrukket. I tillegg

(eller alternativt) kan sfæroidene inneholde en vannuoppløse-lig polymer, spesielt en akrylpolymer, en akrylkopolymer, slik som en metakrylsyre-etylakrylatkopolymer, eller etylcellulose.

_Sfæroidene er fortrinnsvis filmbelagte med et

materiale sam tillater frigivelse av oksykodonet (eller salt) ved en kontrollert hastighet i et vandig medium. Filmbelegget er utvalgt for å oppnå, i kombinasjon med de andre bestanddeler, den ovenfor angitte frigivelseshastighet in vi tro (mellom 12,5 og 42,5 vekt% frigivelse etter 1 time etc.).

_Filmbelegget ville vanligvis inkludere et vannuopp-løselig materiale, slik som (a) en voks, enten alene eller i blanding med en fettalkobol,

(c) en vannuoppløselig cellulose, spesielt etylcellulose, (d) et polymetakrylat, spesielt ■Eudragit^».

Filmbelegget omfatter fortrinnsvis en blanding av det vancuopp løselige materialet og et vannopp løselig materiale. Forholdet mellom vannuoppløselig og vannoppløselig materiale bestemmes blant andre faktorer av den fordrede frigivelseshastighet og oppløselighetskarakteristika for de utvalgte materialer.

Det vannoppløselige materialet kan f .eks. være poly-vinylpyrrolidon eller, som foretrukket, en vannoppløselig cellulose, spesielt hydroksypropylmetylcellulose.

Egnede kombinasjoner av vannuoppløselige og vannopp-_løselige materialer for filmbelegget inkluderer skjellakk og p_olyrinylpyrrolidon eller, som foretrukket, etylcellulose og bydrofcsypropylmetylcellulose.

Den faste orale doseringsform med kontrollert _frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved

(a) dannelse av granuler omfattende minst én vann-_oppløselig hydroksyalkylcellulose oget o_ksy-

(b) blanding av de hydrcksyalkylcelluloseinneholdende granuler med minst én Cu-C_jg-alifatisk alkohol, og (c) eventuelt sammenpressing og forming av granulene.

Fortrinnsvis darmes granulene ved våtgranulering av _hydroksyalkylcellulose/oksykodon med vann. I en spesielt foretrukket utførelses form av demra fremgangsmåten er m"*>gd«>n av tilsatt vann under våtgranuleringatrinnet fortrinnsvis mellom ₁,₅ og ₅, spesielt mellom 1,75 og 3,5 ganger tørrvekten av oksykodonet.

Den foreliggende faste orale doseringsform med kontrollert frigivelse kan også fremstilles i form av filmbelagte sfæroider ved

et oksykodonsalt og et vannuoppløselig, sfæredazmende middel, (_b) ekstruder ing av blandingen for å gi et ekstrudat, (c) behandling av ekstrudat et inntil det dannes sfæroider, og

Den faste orale doseringsform med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse vil i det etterfølgende beskrives ved hjelp av eksempler.

De følgende eksempler illustrerer forskjellige aspekt_er av _foreliggende oppfinnelse. Eksemplene skal ikke på noen måte oppfattes som begrensende for kravene.

De fordrede mengder av oksykodon-hydroklorid, sprøytetørket laktosé og ■Eudragit" RS FM overføres til en mikser med passende størrelse og blandes 1 tilnærmet 5 minutter. Under blanding av pulverne granuleres blandingen med til-strekkelig vann til å gi en fuktig granulær masse. Granulene tørkes deretter i et fluidisert sjikttørkeapparat ved 60 °C, og passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 8. Deretter tørkes granulene på nytt og presses gjennom en sikt med maskevidde 12. Den fordrede mengde stearylalkohol smeltes ved ca. ₆₀-70 °C, og den smeltede stearylalkohol tilsettes under blandingen av granulene. De varme granuler helles tilbake i mikseren.

De belagte granuler fjernes fra mikseren og avkjøles. Granulene passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12. Granulatet smøres deretter ved å blande den fordrede mengde talkum og magnesiumstearat i en egnet blander. Tabletter sammenpresses til en vekt på 375 mg i en egnet tablettmaskin. Resepten for tablettene ifølge eksempel 1 er oppført i tabell 1 nedenfor:_Tablettene Ifølge eksempel 1 testes deretter på opp-løsning via OSP-kurvmetoden, 37 °C, 100 rpm, 1. time 700 ml magesaft ved pH 1,2, deretter endret til 900 ml ved pH 7,5. _Resultatene er oppført i tabell 2 nedenfor:

De fordrede mengder oksykodon-hydroklorid og sprøyte-tørket laktose overføres til en mikser med passende størrelse og blandes i ca. 5 minutter. Cirka 40 % av det fordrede

■ Eudragit0 RS PM-pulver dispergeres. i eta noi. Under blanding av pulverne granuleres pulverne med dispersjanen, og blan-_di_ngen fortsettes inntil det dannes en fuktig gra nu lær masse. Om nødvendig tilsettes ytterligere etanol for å nå granuler-ingssluttpunktet. Granulatet overføres til et fluidisert sjikttørkeapparat og tørkes ved 30 °C, .og passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12. Det resterende "Eudragit" RS PM dispergeres i et oppløsningsmiddel av 90 deler etanol og ₁₀ deler renset vann, og sprøytes på granulene i det fluidi-serte sjiktgranulerings-/tørkeapparatet ved 30 °C. Granulatet passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12. Den fordrede _ffong^o stearylalkohol smeltes ved ca. 50-70 "C. De varme granuler beiles tilbake i mikseren. Onder blanding tilsettes den smeltede stearylalkohol. De belagte granuler fjernes fra

mikseren og avkjøles. Granulene passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12.

Grannlatet smøres deretter ved & blande de fordrede mengder talkum og magnesiumstearat i en egnet blander. Granulatet sammenpresses deretter til tabletter med vekt 125 mg i en egnet tablettmaskin.

Resepten for tablettene ifølge eksempel 2 (oksykodon med kontrollert frigivelse, vekt 10 mg) er oppført i tabell 3 nedenfor:Tablettene ifølge eksempel 2 testes deretter for opp-løsning via USP-kurvmetoden ved 37 °Cr 100 rpm, 1. time 700 ml simulert magesaft (pE 1,2), deretter endret til 900 ml ved pE ₇,₅. Resultatene er oppført i tabell 4 nedenfor:

■Sudragit" _HS 3 OD og "Triacetin" kombineres mens de passeres gjennom en sikt med maskevidde 60, og blandes røder lav skjeer kraft 1 ca. 5 minutter eller Inntil det observeres en ensartet dispersjon.

Egnede mengder av oksykodon-ECl, laktose og povidon plasseres deretter i en fluidisert sjiktgranulerings-/tørke-bolle (FBD), og suspensjonen sprayes på pulveret i fluid-sjiktet. Etter spraying passeres granulatet cm nødvendig gjennom en sikt nr. 12 for å fjerne klumper. Det tørre granulatet plasseres i en mikser.

I mellomtiden smeltes den fordrede mengde stearylalkohol ved en temperatur på ca. 70 °C. Den smeltede stearylalkohol inkorporeres i granulatet under blanding. Det voksede grann]at overføres til et fluidisert sjiktgranulerings-/tørke-apparat eller -brett og avkjøles til romtemperatur eller lavere. Det avkjølte granulat passeres deretter gjennom en sikt nr. 12. Det voksede granulat plasseres deretter i en mikser og smøres med den fordrede mengde talkum og magnesiumstearat i ca. 3 minutter, og deretter sammenpresses granulatet til tabletter med vekt 125 mg i en egnet tablettmaskin.

_Resepten for tablettene ifølge eksempel 3 er oppført i tabell 5 nedenfor:

«Cirka 33,33 mg "Eudragit" RS 3OD, vandig dispersjon, er ekvivalent med 10 mg "Eudragit" RS 30D, tørrstoff. Tablettene ifølge eksempel 3 testes deretter på opp-løsning via DSP-kurvtnetoden ved 37 °C, 100 rpm, 1. time 700 ml simulert magesaft ved pH 1,2, deretter endret til 900 ml ved pH 7,5. Resultatene er oppført i tabell 6 nedenfor:

Resepten for tablettene ifølge eksempel 4 er oppført i tabell 7 nedenfor:Tablettene ifølge eksempel 4 testes deretter på opp-løsning via USP-kurvmetoden ved 37 °C, 100 rpm, 1. time 700 ml simulert magesaft ved pH 1,2, deretter endret til 900 ml ved pE 7,5. Resultatene er oppført i tabell S nedenfor:

I eksempel 5 fremstilles oksykodon-hydroklorid-tabletter med kontrollert frigivelse med vekt 30 mg i overens-

I eksempel 6 fremstilles oksykodon-hydroklorid-tabletter med vekt 10 mg i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel 2.

Oppløselighetsundersøkelser på tablettene ifølge eksemplene 5 og 5 utføres deretter ved forskjellige pH-nivåer, nemlig pH 1,3, 4,SS, €,88 og 7,5.

Resultatene er oppført i.tabellene 9 og 10 nedenfor:

Kk_flffiipler 7-¹2

I eksemplene 7-12 ble oksykodon-Hd- tabletter med vekt 4 og 10 mg fremstilt i overensstemmelse med reseptene og fremgangsmåtene beskrevet i søkerens US patent nr. ₄ 990 341.

I eksempel 7 ble ok^ykodm-hydroklorid (₁₀,00 g) våtgranulert med laktosemonoa^ydrat (417,5 g) og hydroksyetylcellulose (100,00 g), og granulene ble silt gjennom en sikt med maskevidde 12. Granulene ble deretter tørket i et fluidisert sj ikttørkeapparat ved 50 °C og silt gjennom en sikt med

_Smeltet cetosteaxylalkohol (300,0.g) ble tilsatt til de oppvarmede oksyknrinn 1 rmeholdende granuler, og alt ble grundig blandet. Blandingen ble avkjølt, granulert på nytt og silt gjennom en sikt med maskevidde ₁6.

_Senset talkum (15,0 g) og magnesiumstearat (7,5 g) ble deretter tilsatt og blandet med granulene. Granulene ble deretter sammenpresset til tabletter.

_Tablettene ifølge eksempel 8 ble fremstilt på samme, måte som beskrevet for eksempel 7; imidlertid inkluderte preparatet 10 mg oksykodon-HCl pr. tablett. Reseptene for eksemplene 7 og 8 er oppført i henholdsvis tabell 11 og ₁2.

I eksempel 9 ble oksykodon-HCl-tabletter med kontrollert frigivelse, vekt 4 mg, fremstilt i overensstemmelse med resepten angitt i eksempel 2 ifølge US patent nr. 4 99₀ 341. Fremstillingsmåten er den samme som beskrevet i eksemplene 7 og 8 ovenfor. Tablettene ifølge eksempel 10_.ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 9, med unntak av at 10 mg oksykodon-HCl ble inkludert pr. tablett. Reseptene for eksemplene 9 og ₁0 er oppført i henholdsvis tabell 13 og 14.

I eksempel 11 ble okaykcdontabletter med kontrollert frigivelse, vekt 4 mg, fremstilt etter den samme resept som angitt i eksempel 3 ifølge DS patent nr. 4 990 3₄1. Oksykodon-hydroklorid (32,0 g) ble våtgranulert med laktosemonobydrat (₂₄₀,₀ g), hydroksyetylcellulose (80,0 g) og metakrylsyre-kopolymer (240,0 g ■Eudragit" L-100-55), og granulene ble silt gjennom en sikt med maskevidde 12. Granulene ble deretter tørket i et fluidisert sj ikttørkeapparat ved 50 °C og passert gjennom en sikt med maskevidde 16.

De oppvarmede oks^y_kodoninn_ehol_dend_e granuler ble tilsatt smeltet cetostearylalkohol (240,0 g), og alt ble blandet grundig. Blandingen ble avkjølt, granulert'på nytt og silt gjennom en sikt med maskevidde 15. Granulene ble deretter sammenpresset til tabletter.

Tablettene ifølge eksempel 12 ble fremstilt på samme måte som eksempel 11, med unntak av at ₁0 mg oksykodon-ECl ble inkludert pr. tablett. Reseptene for eksemplene 11 og 12 er oppført i henholdsvis tabell 15 og 16.

Oppløsningsundersøkelsex ble.deretter utført med tablettene ifølge eksemplene 7-12 ved anvendelse av USP-kurvmetoden, som beskrevet i U.S. Pharmacopoeia XXIX (1990). Hastigheten var 100 rpm, mediet var simulert magesaft i den første timen, etterfulgt av simulert tarmsaft, ved en temperatur på 37 °C. Resultatene er oppført i tabell 17.

I eksemplene. 13-16 ble randomiserte erossover-biqtil-gjengelighetsundersøkelser utført ved anvendeise av preparatet ifølge eksemplene 2 (organisk fremstilling) og 3 (vandig fremstilling) .

I eksempel 13 ble en enkeltdose-"fast/fed"-under-sø_kelse utført på 24 pasienter med oksykodontabletter fremstilt i overensstemmelse med eksempel ₃.

I eksempel 14 ble en likevektsundersøkelse utført på ₂₃ pasienter etter 12 timer med oksykodontabletter fremstilt i

overensstemmelse med eksempel 2, og sammenlignet med en 5 mg oksykodonoppløsning med umiddelbar frigivelse.

I eksempel 15 ble en enkeltdoseundersøkelse utført på ₂₂ pasienter ved anvendelse av oksykodontabletter fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3, og sammenlignet med en 20 mg oksykodonop^p_løsning med umiddelbar frigivelse.

i tabletter fremstilt i overensstemmelse-med eksempel 3, og sammenlignet med en 30 mg oksykodonoppløsning med umiddelbar frigivelse.

Resultatene for eksempler 13-₁6 er oppført i tabell 13.

i

Z eksempel 17 ble det ved hjelp av en randomisert enkeltdoseundersøkelse, dobbeltblindprøve, bestemt den relative analgetiske virknings ful lhet, akseptabilitet og relative varighet av virkningen av en oral administrering av oksykodon med kontrollert frigivelse, 10, 20 og 30 mg, fremstilt i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse (CR OKSY) sammenlignet med oksykodon med umiddelbar frigivelse, 15 mg (ZR _OKSY), oksykodon med umiddelbar frigivelse, ₁0 ug, i kombinasjon med acetaminofen, 650 mg (IR OKSY/APAP), og placebo, hos 180 pasienter med moderat til alvorlig smerte etter aHHrm^ai eller gynekologisk kirurgi. Pasienter vurderte sin smerteintensitet og smertelindring hver time i opptil ₁₂ timer etter dosering. Behandlinger ble sammenlignet ved anvendelse av standardskalaer for smerteintensitet - og lindring, og inntreden og varighet av smertelindring.

Alle aktive behandlinger gav betydelig bedre resultater enn placebo for mange av malingene hver time, og for samlede smerteintensitetsforskj eller (SPZD) og total smertelindring (TOTPAR) . En doserespons ble observert blant de tre dosenivåer av CR OKSY for smertelindring og maksimal smerteintensitetsforskj ell (PXD), med CR OKSY, 20 mg og 30 mg, som betydelig bedre enn 10 mg-dosen. ZR OKS_Y var betydelig bedre enn CR OKSY, io mg, red time 1 og time 2. IR _OKSY/APAP var betydelig bedre em de tre doser av CR OKSY ved time 1, og en CR OKSY, 10 mg, ved timer 2-5. Tidspunktet for inntreden var betydelig kortere for IR OKSY- og IR OKSY/APAP-bebandlings-gruppene sammenlignet med de tre behandlinger med CR OKSY. Fordelings funksjonene for lindringsvarighet avslørte betydelig lengre lindringsvarighet for de tre CR OKSY-doser enn for IR OKSY og IR OKSY/APAP. Tngcn alvorlige ugunstige erfaringer ble rapportert. Resultatene er nærmere angitt i tabell ld neden - for.

Tid-e£fektkuxvene for smerteintensitet, amexteinten-sitetsforskj eller og smertelindring er vist 1 figurene 1-4. CR. _OKSY, ₁0 mg, gav signifikant (p < 0,05) lavere smert eintensi-tetspæng enn de placebobehanril ede pasienter ved timer 3-11 og lavere smertepoeng enn ZR OKSY, 15 mg, og "Percocet" ved time ₁₀. CR OKSY, 20 mg, gav signifikant (p < 0,05) lavere smerte-intensitetspoeng sammenlignet med placebo ved timer 2-11, og signifikant (p < 0,05) lavere smertepoeng enn CR OKSY, 10 mg, _ZR O_KSY, 15 mg, og "Percocet" ved timer 9-11. CR O_KSY, 30 mg, gav signifikant (p < 0,05) lavere smertepoeng enn placebo ved timer ₂-₁1 og lavere smertepoeng enn CR _OKSY, 10 mg, ved timer ₂, ₃ og 5 og lavere poeng enn "Percocet" ved time 10.

Z de kategoriske og visuelle analoge skalaer (CAT og _VAS) for smertelindringspoeng hver time gav CR OKSY, ₁0 mg, signifikant (p < 0,05) høyere smertelindringspoeng enn placebo ved timer 3-11 og høyere lindringspoeng enn ZR OKSY og "Percocet" ved time 10 (og "Percocet" ved time 11). CR OKSY, 20 mg, gav signifikant (p < 0,05) høyere lindringspoeng enn placebo ved timer 2-12 og høyere lindringspoeng enn "Percocet". ved timer 9-12. 1 tillegg gav CR OKSY signifikant (p < 0,05) _høyere smerteH.ndr-t.ng enn ZR OKSY ved timer 1₀-12. CR OKSY, 30 mg, gav signifikant (p < 0,05) høyere smertelindringspoeng enn placebo ved timer 2-12 og høyere poeng erm _"Percocet" ved timer 9-12 og ZR OKSY, 15 mg, ved time 10.

Hver behandlingsgruppe var signifikant (p < 0,05) bedre enn placebo med hensyn til summen av smert eint ensit ets-forskjellene (SPID) og total smertelindring (TOTP_AR).

Varigheten av smertelindring som målt av pasientene med stoppeklokkemetoden viste at CR OKSY, 10 mg, 20 mg og 30 mg, gav signifikant (p < 0,05) lengre varighet av virkningen sammenlignet med IR OKSY, 15 mg, og 2 tabletter "Percocet". Oe tre formuleringer med kontrollert frigivelse gav i tillegg signifikant (p < 0,05) lengre tidsrom mellom remediainering sammenlignet med "Percocet".

Før r^gmedisinering rapporterte totalt 104 (57 %) av pasientene om 120 ugunstige erfaringer. De mest vanlige var døsighet, feber, svimmelhet og hodepine.

Basert pa resultatene av denne undersøkelsen konklu-deres det med at oksykodonformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse gir lindring av moderat til alvorlig postoperativ smerte, f.eks. på grunn av ahdnmlnal eller gynekologisk kirur-gisk behandling av kvinner. Det er notert en doserespons hvori placebo < 10 mg < 20 mg < 30 mg CR OK_SY etter en enkeltdose. _Virkningsinntreden forekom i løpet av 1 time .med anførte maksimaleffekter fra 2 til 5 timer og en effektvarighet fra 10 til 12 timer. I den kroniske smertes i tuas jon kan likevekts-dosering forlenge rtemn» effekten. Bivirkninger er forventet, cg behandles lett. Hodepine kan stå i forbindelse med dosen. _Svimmelhet og døsighet ble rapportert.

IR OKSY, 15 mg, hadde en mellomliggende maksimal-effekt sammenlignet med oksykodon med kontrollert frigivelse. Dets virkningsvarighet er kortere (6-8 timer). "Percocet" er ganske effektiv uttrykt ved virknings inntreden, maksimal effekt og sikkerhet. Virkningsvarigheten er 6-8 timer.

Sammenfattet er CR OKSY tydelig et effektivt oralt analgetikum med en langsommere viy Vni Ttgnirmf-p a^ an J nen en lengre virkningsvarighet enn både IR OKSY og IR OKSY/APAP.

_Kkapmpel

I eksempel 18 ble det utført en likevektskrysstest på ₂₁ normale mannlige pasienter med «awmon11 g^ i pg av a. CR OKSY, 10 mg, administrert hver 12. time (ql2h) ;

og

b. "Rax_dco_done^» oral oppløsning, 5 mg (ROK), administrert hver 6 time (q€h).

Behandling (b) var testens referansestandard. Den gjennemsnittlige alder var 34 år, høyde 176 cm og vekt 75 kg. Ingen uvanlige trekk ble observert b^ps gruppen.

Figur 5 viser de gjennomsnittlige oksykodonkonsentra-s joner i plasma for de to formuleringer i løpet av doserings-intervallet på 2 timer. Resultatene er oppsummert i tabell 18, uttrykt ved gjennomsnittsverdier, forhold mellom gjennomsnittsverdier og 90 % pålitelighetsintervaller.

Som vist i tabell 18, ble med ett unntak ingen signifikante forskjeller påvist mellom de to formuleringer. Det eneste unntak er den gjennomsnittlige t_^. på 3, IB timer for CR OKSY, som, som forventet for en formulering med kontrollert frigivelse, var signifikant høyere enn ROK-gjennomsnittet på 1,38 timer.

Gjennomsnittlig ADC-basert biotilgjengelighet (ROK - 100 %) var 104,4 %, med 90 % pålitelighetsintervaller fra 90,9 til 117,9 t. FDA-spesifikasjonen på ± 20 % er således til-fredsstilt, slik at testresultatene understøtter en påstand om lik oksykodontilgjengelighet.

I eksempel ld ble 24 normale, frisks mannlige pasienter innlemmet i en randomisert enkeltdose-toveis-tverrunder-søkelse for å sammenligne oksykodonkonsentrasj onene i plasma e_rholdt etter dosering med to 10 mg tabletter oksykodon med kontrollert frigivelse, sammenlignet med 20 mg (20 ml med 5 mg/5 ml) oksykodbn-bydrokloridoppløaning med yn^ riHAiVci- r frigivelse (ra). 23 pasienter fullførte undersøkelsen og var egnede for analyse.

Oksykodonkonsentrasj oner i plasma ble bestemt ved hjelp av en høyytelsesvmskekromatografisk prosedyre. Data som viser aritmetiske middelverdier for cy,, t_^, _AUC og halveringstider beregnet fra individuelle plasmaoksykodon-konsentrasjoner mot tiden./ er oppfart i tabell 21:

P. % - oral biotilgjengelighet (CR oksykodon 2 x 10 mg/ ZR oksykodon 20 mg)

For C^_., t._^,, t^ (_-llB) og t^ ( atm] var det signi-_fikante forskjeller mellom CR OKSY og IR OKSY. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom de to behandlinger i graden av absorpsjon [AUC (0,35), AUC (0, co) ]. 90 %-palite-lighetsintervallet for CR OKSY i forhold til IR OKSY var 89,5-₁₁5,9 % for AUC (0,36) og 92,9-121,9 % for AU_C (0, oo). Basert på 90 t-pålitelighetsintervallanalysen var oksykodantablettene med Kontrollert frigivelse ekvivalente i grad av absorpsjon (AUC 0,36} med oksykodonoppløsningen med imvMrielhar frigivelse. Absorpsjonen av oksykodon med kontrollert frigivelse var tilnærmet 1,3 timer langsommere. Det ble ikke observert noen statistisk signifikante forskjeller mellom de to behandlinger med hensyn til ugunstige erfaringer, ingen av hvilke ble be-traktet som klinisk uvanlige for opiater til _^orme» type under-søkelse.

De ovenfor beskrevne undersøkelser demonstrerer et signifikant dose-responsforhold ved anvendelse av oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse ved doser på 10, 20 og 30 mg, hvilke ikke avviker fra parallellitet med dose-responskurver for MS "Contin" i lignende utformede analgesieff ekt undersøkelser på MS "Contin" rapportert av Kaiko, R.S., Van Wagoner, D., Brown, J. et al., •Concrolled-Release Oral Morphine (MS _Contin⁹_Tablets, MSC) in Postoperative Pain", Pain Suppl., 5:S149, 1990, som sammenlignet 30, SO, 90 og 120 mg MS "Contin" med 10 mg in tranas kulaert morfin og placebo, og Bloomfield et al., "Analgesic Bfficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Prepa-ra tions", Clinical Pharmacology & Therapeutics (under tryk-king) , som sammenlignet 30 og 90 mg MS "Contin" med 30 og ₉0 mg av et annet oralt morfinpreparat med kontrollert frigivelse, "Oramorph" SR, 30 mg tabletter.