Foreliggende oppfinnelse angår en klasse av substituerte imidazol-, triazol- og tetrazolderivater som virker på 5-hydroksytryptamin(5-HT)-reseptorer, idet de er selektive agonister av såkalte "5-HT_x-lignende" reseptorer. De er derfor anvendbare ved behandling av kliniske tilstander for hvilke en selektiv agonist av disse reseptorer er indikert.

5-HT_x-lignende reseptoragonister som utviser selektiv vasokonstriktoraktivitet, er nylig blitt beskrevet som å være av anvendelse ved behandling av migrene (se f.eks. A. Doenicke et al., The Lancet, 1988, Vol. I, 1309-11). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er selektive 5-HT_i-lignende reseptoragonister, er følgelig av særlig anvendelse ved behandling av migrene og assosierte tilstander, f.eks. klump-hodepine, kronisk paroksysmal hemikrani, hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser, stresshodepine og pediatrisk migrene.

EP-A-0 313 397 beskriver en klasse av tryptamin-derivater substituert med en femleddet heteroalifatisk ring,

som er angitt å være spesifikk overfor en bestemt type av "5-HT_j-lignende" reseptor, og således være effektive terapeutiske midler for behandling av kliniske tilstander, i særdeleshet migrene, som krever denne aktivitet. EP-A-0 313 397 hverken beskriver eller foreslår imidlertid imidazol-, triazol- og tetrazolderivatene tilveiebrakt ifølge foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser, hvilke forbindelser er kjennetegnet ved at de har formel I eller et farmsøytisk akseptabelt salt derav:

hvori den stiplede sirkel, V, W, X, Y, Z, A¹ og A² betegner

tetrazol, triazol eller imidazol som eventuelt er substituert med en C^-C^-alkyl-, amino- eller benzylgruppe;

E betegner en binding eller en rettkjedet eller for-grenet alkylenkjede inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer;

U betegner -CH=; B betegner svovel eller N-R³; _R¹ betegner —CH2 • CHR4 • NR6R7 eller en gruppe av formel

hvori den stiplede linje betegner en eventuell kjemisk binding;

_R3, _R4, _R⁵, R6 og R7 betegner uavhengig hydrogen eller C^-alkyl.

For anvendelse innen medisinen vil saltene av forbindelsene av formel I være ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter. Andre salter kan imidlertid være anvendbare ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller av deres ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter. Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter syreaddisjonssalter som f.eks. kan dannes ved blanding av en løsning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med en løsning av en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk syre slik som saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, oksalsyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre eller fosforsyre. Hvorhen videre forbindelsene ifølge oppfinnelsen bærer en syregruppe, kan egnede farma-søytisk akseptable salter derav innbefatte alkalimetallsalter, f.eks. natrium- eller kaliumsalter; jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsium eller magnesiumsalter; og salter dannet med egnede organiske ligander, f.eks. kvaternære ammoniumsalter.

Egnede alkylgrupper innbefatter rettkjedede og forgrenede alkylgrupper inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer. Typiske eksempler innbefatter metyl- og etylgrupper, og rettkjedede eller forgrenede propyl- og butylgrupper. Særlige alkylgrupper er metyl, etyl og t-butyl.

Hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst ett asymmetrisk senter, kan de følgelig eksistere som enantiomerer. Hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser to eller flere asymmetriske sentra, kan de i tillegg eksistere som dia-stereoisomerer. Det skal forstås at alle slike isomerer og blandinger derav er omfattet innen oppfinnelsens ramme.

Det skal forstås at imidazol-, triazol- og tetrazol-ringene av formel I kan eksistere i et utall av vedtatte former. Disse kan hensiktsmessig representerer ved formelen IA til IT som følger:

hvori A¹, A², E og F er som ovenfor definert. Foretrukne imidazol-, triazol- og tetrazolringer av formel I innbefatter ringene representert ved formel IA, IC, IG, IH, IL, IM, IN, IP og IQ, spesielt IH.

Alkylenkjeden E kan f.eks. være metylen, etylen, 1-metyletylen, propylen eller 2-metylpropylen. Alternativt kan gruppen E representere en enkeltbinding slik at gruppen F i formel I er bundet direkte til den femleddede heteroaromatiske ring.

Gruppen F er hensiktsmessig en indol-, benzofuran-eller benztiofengruppe av formel FA:hvori B, R¹ og R³ er som ovenfor definert. Fortrinnsvis betegner gruppen F en indolgruppe av struktur FC:

hvori R¹ og R³ er som ovenfor definert, i særdeleshet hvori R³ er hydrogen.

En særlig underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er representert ved forbindelsene av formel IIA og farmasøytisk akseptable salter derav:

_X¹ betegner nitrogen eller A^12-C;

n er null, 1, 2 eller 3;

_B¹ betegner svovel eller N-R¹³;

i _A1¹ og A¹² betegner uavhengig hydrogen, C₁.₄-alkyl, amino eller benzyl;

R¹3, _R14, _R1⁶ og R¹⁷ betegner uavhengig hydrogen eller C_^g-alkyl.

Særlige verdier for A¹¹ og A₁2 med hensyn til formel

> IIA innbefatter hydrogen, metyl, etyl, benzyl og amino. Når X¹ betegner A^12-C, er gruppen _A1¹ fortrinnsvis hydrogen eller metyl.

Fortrinnsvis betegner R¹³ og R₁4 hver hydrogen.

Foretrukne verdier for R¹⁶ og R₁7 med hensyn til formel IIA inn-> befatter hydrogen og metyl.

En annen underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er representert ved forbindelsene av formel IIB og farmsøytisk akseptable salter derav:

_Y¹ betegner nitrogen eller A^22-C;

n er null, 1, 2 eller 3;

_B² betegner svovel eller N—R²³;

_A²¹ betegner uavhengig hydrogen, C₁.₄-alkyl, amino eller

benzyl;

_R2₃, _R2⁴, R²⁶ og R²⁷ betegner uavhengig hydrogen eller C_^-alkyl.

Eksempler på eventuelle substituenter på gruppene A²¹ og A²² tilsvarer de som er angitt for gruppene _A¹¹ og A¹² med hensyn til formel IIA. Særlige verdier for A²¹ og A₂₂ med hensyn til formel IIB innbefatter hydrogen, metyl, etyl og benzyl.

Fortrinnsvis betegner R²³ og R₂4 hver hydrogen. Foretrukne verdier for R²⁶ og R²⁷ med hensyn til formel IIB innbefatter hydrogen og metyl.

En ytterligere underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er representert ved forbindelsene av formel IIC og farmsøytisk akseptable salter derav:

_Y² betegner nitrogen eller A^32-C;

_Z¹ betegner nitrogen eller CH;

n er null, 1, 2 eller 3;

_B³ betegner svovel eller N-R³³;

A³¹ og A³² betegner uavhengig hydrogen, C₁.₄-alkyl, amino eller

benzyl;

_R31 betegner —CH₂• CHR34 • _NR36R³⁷ eller en gruppe av formel

eller

_R33, _R34, _R35, _R3⁶ og R³⁷ betegner uavhengig hydrogen eller C_i.g-alkyl.

Eksempler på eventuelle substituenter på gruppene _A³¹ og A³² tilsvarer de som er angitt for gruppene _A¹¹ og A₁2 med hensyn til formel IIA. Særlige verdier for A³¹ og A₃₂ med hensyn til formel IIC innbefatter hydrogen, metyl og amino.

Fortrinnsvis betegner R³³ og R₃₄ hver hydrogen. Foretrukne verdier for R³₅, _R36 og _R³⁷ innbefatter hydrogen og metyl.

En ytterligere underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er representert ved forbindelsene av formel _IID og farmasøytisk akseptable salter derav:

_W¹ betegner nitrogen eller C-A⁴²;

n er null, 1, 2 eller 3;

_B⁴ betegner svovel eller N-R⁴³;

A⁴¹ og A⁴² betegner uavhengig hydrogen, C₁_₄-alkyl, amino eller

benzyl;

_R41 betegner —CH₂^* CHR^44, N_R46R⁴⁷ eller en gruppe av formel

eller

_R43, _R44, _R45, _R4⁶ og R⁴⁷ betegner uavhengig hydrogen eller C_i.g-alkyl.

Eksempler på eventuelle substituenter på gruppene _A⁴¹ og _A⁴² tilsvarer de som er angitt for gruppene A¹¹ og A¹² med hensyn til formel IIA. Særlige verdier for A⁴¹ og A₄₂ med hensyn til formel IID innbefatter hydrogen og metyl.

Fortrinnsvis betegner R⁴³ og R44 hver hydrogen. Foretrukne verdier for R⁴₅, _R46 og R⁴⁷ innbefatter hydrogen og metyl.

Spesifikke forbindelser innen oppfinnelsens ramme innbefatter: 2-[5-(2-benzyltetrazol-5-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etylamin,

2-[5-(1-benzyltetrazol-5-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etyl-

amin,

N,N-dimetyl-2-[5-(l-metyltetrazol-5-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamin,

N,N-dimetyl-2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamin,

N, N-dimetyl-2- [ 5- (1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -lH-indol-3-yl]etylamin,

N,N-dimetyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin,

N,N-dimetyl-2-[5-(tetrazol-1-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etylamin,

N,N-dimetyl-2-[5-(1-metyl-1,2,4-triazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin,

N,N-dimetyl-2-[5-(1-metyl-l,2,4-triazol-3-ylmetyl) - lH-indol-3-yl]etylamin,

N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,3-triazol-1-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etylamin,

3-(2-aminoetyl)-5-(1-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]-tiofen,

3-(2-aminoetyl)-5-(2-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]-tiofen,

3-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen,

N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamin,

N,N-dimetyl-2-[5-(imidazol-1-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]-etylamin,

N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamin,

N, N-dimetyl-2- [5- (2-etyltetrazol-5-ylmetyl) -lH-indol-3-yl]etylamin,

N, N-dimetyl-2 - [ 5 - (1-etyltetrazol- 5-ylmetyl) - IH-indol - 3-yl]etylamin,

N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-etylamin,

l-metyl-4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-piperidin,

l-metyl-4-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-

yl]piperidin,

4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin,

4-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin,

3- [5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin,

l-metyl-3-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin,

4- [5-(imidazol-1-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin, 4-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin, l-metyl-4- [ 5-( imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin,

l-metyl-4-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-piperidin,

l-metyl-3-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin,

l-metyl-3- [ 5- (2-metylimidazol-l-ylmetyl) -lH-indol-3-yl]pyrrolidin,

l-metyl-3-[5-(imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin,

l-metyl-3-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin,

1-metyl-3-[5-(imidazol-1-ylmetyl)-IH-indol-3-y1]-pyrrolidin,

N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamin,

N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-y1]etylamin,

N-metyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin,

En særlig foretrukket forbindelse er N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etylamin og benzoatsaltet derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske

preparater omfattende én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Fortrinnsvis er disse preparater i enhetsdoseringsformer slik som tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler, sterile

parenterale løsninger eller suspensjoner, oppmålte aerosol-eller væskesprayer, drops, ampuller, autoinjektoranordninger

eller stikkpiller; for oral, parenteral, intranasal, sub-lingual eller rektal administrering eller for administrering ved inhalering eller insufflasjon. For fremstilling av faste preparater slik som tabletter, blandes den prinsipale aktive bestanddel med en farmasøytisk bærer, f.eks. konvensjonelle

tabletteringsbestanddeler slik som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller gummier og andre farmasøytiske fortyn-ningsmidler, f.eks. vann, under dannelse av faste preformu-leringspreparater inneholdende en homogen blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et ikke-toksisk farmasøyt-isk akseptabelt salt derav. Når det henvises til disse pre-formuleringspreparater som homogene, menes det at den aktive bestanddel er dispergert jevnt i preparatet slik at preparatet kan lett oppdeles i like effektive enhetsdoseringsformer slik som tabletter, piller og kapsler. Dette faste preformulerings-preparat oppdeles deretter i enhetsdoseringsformer av den ovenfor beskrevne type inneholdende fra 0,1 til 500 mg aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen. Tablettene eller pillene av det nye preparat kan belegges eller på annen måte sammensettes til å tilveiebringe en doseringsform som medfører den fordel at den har en forlenget virkning. Eksempelvis kan tablettene eller pillene omfatte en indre doserings- og en ytre doseringskomponent, idet den sistnevnte er i form av en om-hylling over den førstnevnte. De to komponenter kan separeres med et enterisk lag som tjener til å motstå oppløsning i magen og tillater den indre komponent å passere intakt inn i duo-denum eller til å bli forsinket i frigivelsen. Et utall av materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, og slike materialer innbefatter et utall av polymere syrer og blandinger av polymere syrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat.

Væskeformene i hvilke de nye preparater ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres for administrering oralt eller ved injeksjon innbefatter vandige løsninger, egnede smaksgitte siruper, vandige eller oljeaktige suspensjoner og smaksgitte emulsjoner med spiselige oljer slik som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller peanøttolje, så vel som elik-sirer og lignende farmasøytiske bærere. Egnede dispergerings-eller suspenderingsmidler for vandige suspensjoner innbefatter syntetiske og naturlige gummier slik som tragant, akasie, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellu-lose, polyvinylpyrrolidon eller gelatin.

Ved behandling av migrene er et egnet dosenivå ca. 0,01 til 250 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,05 til 100 mg/kg pr. dag, og spesielt ca. 0,05 til 5 mg/kg pr. dag. Forbindelsene kan administreres i et regime på 1 til 4 ganger pr. dag.

1,2,4-triazolforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av et reaktivt derivat av en karboksylsyre av formel Ra^-C0₂H med en forbindelse av enten formel III eller av formel IV eller et salt derav:

hvori én av Ra, _Rb og _Rc er en gruppe av formel A¹, en annen er en gruppe av formel A² og den tredje er en gruppe av formel -E-F, som definert under henvisning til formel I.

Egnede reaktive derivater av syren Ra^-C0₂H innbefatter estere, f.eks. C_^-alkylestere; tioestere, f.eks. pyridyltioestere; syreanhydrider, f.eks. (Ra^-C0)₂0; syre-halogenider, f.eks. syreklorider; ortoestere; og primære, sekundære og tertiære amider.

Et foretrukket reaktivt derivat av syren Ra^-C0₂H er iminoeterderivatet av formel V:

Reagenset av formel III kan dannes in situ i reaksjonsblandingen. Eksempelvis kan reaksjonen bevirkes ved behandling av en forbindelse av formel V med et alkylhydrazin, f.eks. metylhydrazin, etterfulgt av en egnet karboksylsyre slik som maursyre.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved oppvarming av reagensene, eventuelt i et løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid eller en lavere alkanol slik som etanol, propanol eller isopropanol, til ca. 20°C til 100°C i fra 1 til 6 timer.

Når Ra er en gruppe av formel -E-F og gruppen F er en indolgruppe av struktur FC som definert ovenfor, kan det reaktive derivat av en karboksylsyre av formel H0₂C-E-F fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel VI:hvori Q betegner en reaktiv karboksylatgruppe, og E er som ovenfor definert; med en forbindelse av formel VII eller en karbonylbeskyttet form derav:

hvori R² er som ovenfor definert og R¹¹ tilsvarer gruppen _R¹ som definert ovenfor eller betegner en gruppe av formel

—CH₂^*C_HR4D^X, hvori R4 er som ovenfor definert og D¹ betegner en lett fortrengbar gruppe; etterfulgt om nødvendig ved N-alky-

Egnede karbonylbeskyttede former av forbindelsene av formel VII innbefatter dimetylacetalet eller ketalderivatene.

Den lett fortrengbare gruppe D¹ i forbindelsene av formel VII representerer hensiktsmessig et halogenatom, fortrinnsvis klor. Når gruppen R¹¹ i forbindelsene av formel VII er en gruppe av formel —CH_2'CHR⁴D^X, fortrenges substituenten D¹ in situ under de rådende reaksjonsbetingelser under dannelse av et sluttprodukt av formel I hvori R¹ betegner en gruppe av formel —CH2 • CHR4 • NH2. Den terminale aminogruppe kan deretter om ønsket, ytterligere bearbeides under anvendelse av teknikker kjent innen faget under dannelse av en forbindelse av formel I hvori _R¹ betegner den krevde gruppe av formel —CH2 • CHR4 • NR6R7.

Reaksjonen mellom forbindelser VI og VII kan utføres i et enkelt trinn (Fischer indolsyntese) eller ved et første ikke-cykliserende trinn ved en lavere temperatur, under dannelse av en forbindelse av formel VIII:

hvori Q, E, _R² og R¹¹ er som ovenfor definert; etterfulgt av cyklisering under anvendelse av et egnet reagens, slik som en polyfosfatester, under dannelse av en forbindelse med formel

Hydrazinene av formel VI kan fremstilles fra de tilsvarende aniliner av formel IX:

hvori Q og E er som ovenfor definert; ved diazotering etterfulgt av reduksjon. Diazotering utføres typisk under anvendelse av natriumnitritt/konsentrert HC1, og det resulterende diazoprodukt reduseres in situ under anvendelse av f.eks. tinn(II)klorid/konsentrert HC1 eller natriumsulfitt/konsentrert HC1.

Anilinene av formel IX kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende nitroforbindelser av formel X:

hvori Q og E er som ovenfor definert; typisk ved katalytisk hydrogenering eller ved anvendelse av tinn(II)klorid.

Hvor disse er ikke kommersielt tilgjengelige kan nitroforbindelsene av formel X syntetiseres ved standardmetoder velkjente innen faget.

I en alternativ fremgangsmåte kan triazolforbindelsene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en metode som omfatter omsetning av en forbindelse av formel XIV:

hvori A¹, E og F er som ovenfor definert, Hal betegner halogen og to av Va, Wa, X_a, _Ya og _Za, til én av hvilke gruppen Hal er bundet, betegner karbon og de gjenværende betegner nitrogen;

med et reagens som tilveiebringer et anion "A², hvori A2 er som tidligere definert.

Reagenser som kan tilveiebringe anionet _"A² innbefatter Grignard-reagenser A²MgHal (hvori Hal = halogen); organokupratreagenser slik som LiA²₂Cu; organolitiumreagenser _A²_Li; eller forbindelser som stabiliserer anionet ved hjelp av en tilstøtende aktiverende gruppe slik som en ester eller enoliserbar ketonfunksjon. I dette tilfellet kan den til-støtende ester- eller ketonfunksjon bibeholdes etter at prosessen er fullført eller kan fjernes. Eksempelvis kan en estergruppe hydrolyseres og dekarboksyleres.

1,2,3-triazolforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter cykloaddisjon av et alkyn av formel Ra— C=C—Rb med et azid av formel R^c—N₃, hvori Ra, Rb og _R^c er som ovenfor definert.

Cykloaddisjonsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, ideelt ved oppvarming i en autoklav i 8 timer.

Tetrazolforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter cykloaddisjonen av et nitril av formel NsC—R^d med et azid av formel R^e—N₃, hvori én av Rd og Re betegner en gruppe av formel A¹ og den andre er en gruppe av formel -E-F, som tidligere definert.

Cykloaddisjonsreaksjonen utføres hensiktsmessig ved oppvarming av reaktantene sammen til en forhøyet temperatur, f.eks. en temperatur i området rundet 150°C, i et egnet løsningsmiddel slik som N-metylpyrrolid-2-on, med fordel i nærvær av trietylamin-hydroklorid. Produktet erholdt fra cykloaddisjonsreaksjonen vil generelt være en blanding av isomerer substituert med A^1-gruppen i stilling 1 og 2 av tetrazolringen, svarende til strukturer IL og IM som ovenfor definert. Disse isomerer kan hensiktsmessig separeres under anvendelse av konvensjonelle teknikker slik som kromatografi.

I en alternativ fremgangsmåte kan tetrazolforbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved en metode som omfatter omsetning av en forbindelse av formel Re-L med et tetrazol-derivat av formel XV:

hvori én av Rd og Re betegner en gruppe av formel A¹ og den andre er en gruppe av formel -E-F som ovenfor definert, og L betegner en egnet forlatende gruppe; i nærvær av en base slik som trietylamin.

Den forlatende gruppe L betegner hensiktsmessig halogen, f.eks. brom eller jod, eller et sulfonatderivat slik som tosylat eller mesylat.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved romtemperatur.

Tetrazolderivatene av formel XV kan fremstilles ved cykloaddisjon av et nitril av formel NsC—R^d med natriumazid, fordelaktig under de ovenfor beskrevne betingelser for omset-ningen mellom nitrilet NsC-Rd og azidet R^e—N₃; etterfulgt av surgjøring med en uorganisk syre slik som saltsyre.

I en ytterligere fremgangsmåte kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori gruppen F er en indolgruppe av struktur FC som definert ovenfor, fremstilles ved en metode som omfatter omsetning av en forbindelse av formel XVI:

hvori V, W, X, Y, Z, A¹, A2 og E er som ovenfor definert; med en forbindelse av formel VII som ovenfor definert, eller en karbonyl-beskyttet form derav, f.eks. dimetylacetalet eller ketalet; etterfulgt om nødvendig med N-alkylering ved

Som med reaksjonen mellom forbindelsene VI og VII, kan reaksjonen mellom forbindelsene XVI og VII utføres i et

enkelt trinn (Fischer-indolsyntese) eller ved et første ikke-₅ cykliserende trinn ved en lavere temperatur under dannelse av en forbindelse av formel XVII:

hvori V, W, X, Y, Z, _A¹, _A2, E, R2 og R₁1 er som ovenfor definert; etterfulgt av cyklisering under anvendelse av et egnet reagens, f.eks. en polyfosfatester.

Hydrazinene av formel XVI kan fremstilles fra de tilsvarende aniliner av formel XVIII:

hvori V, W, X, Y, Z, A¹, A2 og E er som ovenfor definert; ved metoder analoge med de som er beskrevet ovenfor under henvisning til forbindelsene av formel IX.

Anilinene av formel XVIII kan fremstilles fra de tilsvarende nitroforbindelser av formel XIX:

hvori V, W, X, Y, Z, A¹, A2 og E er som ovenfor definert; ved metoder analoge med de som er beskrevet ovenfor under henvisning til forbindelsene av formel X.

Nitroforbindelsene av formel XIX kan fremstilles ved et utall metoder som vil være innlysende for fagmannen. Hvor f.eks. V betegner et nitrogenatom, kan de relevante forbindelser av formel XIX fremstilles ved omsetning av anionet av en forbindelse av formel XX med en forbindelse av formel XXI:

hvori W, X, Y, Z, _A¹, A2 og E er som ovenfor definert og D³ betegner en lett fortrengbar gruppe.

Hvor forbindelse XX er et triazol- eller tetrazol-derivat, kan anionet derav dannes ved utførelse av reaksjonen i en base slik som trietylamin. Hvor forbindelse XX er et imidazolderivat, kan anionet derav hensiktsmessig dannes hvis reaksjonen utføres i natriumhydrid under anvendelse av N,N-dimetylformamid som løsningsmiddel. Hvor salter av forbindelsene av formel XX er kommersielt tilgjengelige, f.eks. natriumsaltet av 1,2,4-triazol, anvendes disse med fordel i N,N-dimetylformamidløsning i stedet for forbindelsene av formel XX i seg selv, uten noe krav i dette tilfelle for at ytterligere base skal være til stede i reaksjonsblandingen.

Den lett fortrengbare gruppe D3 i forbindelsene av formel XXI er hensiktsmessig et halogenatom, fortrinnsvis brom; bortsett fra når gruppen D³ er bundet direkte til den aromatiske ring, dvs. når E betegner en binding, i hvilket tilfelle D³ fortrinnsvis er fluor.

Hvor disse ikke er kommersielt tilgjengelige, kan nitroforbindelsene av formel XXI fremstilles ved prosedyrer analoge med de som er beskrevet i de medfølgende eksempler eller ved metoder velkjente innen faget.

I en alternativ vei til 1,2,4-triazolderivatene, kan nitroforbindelsene av formel XIX fremstilles fra de av formel X ved egnet modifisering av gruppen Q under anvendelse av f.eks. metoder analoge med de som er beskrevet ovenfor under henvisning til forbindelsene av formel III og IV. Da Q i forbindelsene av formel X representerer en reaktiv karboksylatgruppe, kan således f.eks. forbindelsene av formel XIX fremstilles derfra ved omsetning med en forbindelse av formel _A^2-C(=N_NHA1₎NH₂ eller A²—C(=NNH₂)NHA¹.

I en ytterligere fremgangsmåte kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori gruppen F er en benzofuran- eller benztiofengruppe, fremstilles ved en metode som omfatter cyklisering av en forbindelse av formel XXV:

hvori V, W, X, Y, Z, _A¹, _A², E og R² er som ovenfor definert, Ba betegner oksygen eller svovel og R²¹ tilsvarer gruppen R¹ som definert ovenfor, eller betegner en forløpergruppe dertil som diskutert idet etterfølgende; etterfulgt om nødvendig med om-dannelse av gruppen R²¹ til den ønskede gruppe R¹ på konvensjonell måte.

Cykliseringen utføres hensiktsmessig ved anvendelse av polyfosforsyre eller en polyfosfatester, fordelaktig ved en forhøyet temperatur.

Forbindelsene av formel XXV kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel XXVI med en forbindelse av formel XXVII:

hvori V, W, X, Y, Z, _A¹, A², E, Ba, R2 og R21 er som ovenfor definert og Hal betegner halogen.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av en base slik som natriumhydroksid.

Hydroksy- og merkaptoderivatene av formel XXVI kan fremstilles ved et utall av metoder som lett vil fremgå for fagmannen. I én slik metode omsettes anionet av en forbindelse av formel XX som ovenfor definert med en forbindelse av formel

hvori _D³, E og Ba er som ovenfor definert, under dannelse av et mellomprodukt av formel XXVI hvori V er nitrogen.

Forbindelsene av formel XXVII og XXVIII, hvor disse ikke er kommersielt tilgjengelige, kan fremstilles ved standardprosedyrer velkjente innen faget.

Det skal forstås at enhver forbindelse av formel I erholdt fra hvilken som helst av de ovenfor angitte fremgangsmåter, deretter kan, hvor dette er egnet, bearbeides til en ytterligere forbindelse av formel I ved teknikker velkjente innen faget. Som det lett vil forstås er forbindelsen av formel XV ovenfor hvori Rd er en gruppe av formel -E-F, i seg selv en forbindelse av formel I hvori A¹ er hydrogen og A² betegner et ikke-bundet elektronpar. I særdeleshet kan en først erholdt forbindelse av formel I, hvor R3 er hydrogen, omdannes til en forbindelse av formel I hvori R3 betegner C^g-alkyl, ved standardteknikker slik som alkylering, f.eks. ved behandling med et alkyljodid, f.eks. metyljodid, typisk under basiske betingelser, f.eks. natriumhydrid i dimetylformamid eller trietylamin i acetonitril. På lignende måte kan en først erholdt forbindelse av formel I hvori R¹ betegner en gruppe av formel —CH2• CHR4• NH2, omdannes til en forbindelse av formel I hvori R¹ betegner en gruppe av formel —CH2* CHR4- NR6R7 hvori _R⁶ og R7 er som ovenfor definert, med unntak av hydrogen, f.eks. ved konvensjonell N-alkylerings- eller N-aryleringsteknikker, f.eks. ved behandling med det egnede aldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som natriumcyanborhydrid.

Hvor de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir opphav til blandinger av stereoisomerer, kan disse isomerer separeres ved konvensjonelle teknikker slik som preparativ kromatografi.

De nye forbindelser kan fremstilles i racemisk form, eller individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller ved oppløsning. De nye forbindelser kan f.eks. oppløses i deres komponentenantiomerer ved standardteknikker, slik som dannelsen av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, slik som (-)-di-p-toluoyl-d-vinsyre og/eller (+ )-di-p-toluoyl-l-vinsyre etterfulgt av fraksjonert krystall i sering og regenerering av den frie base. De nye forbindelser kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere eller amider, etterfulgt av kromato-grafisk separering og fjerning av det chirale hjelpestoff.

Under hvilke som helst av de ovenfor angitte syntese-sekvenser kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på hvilke som helst av de angjeldende molekyler. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 og T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. De beskyttende grupper kan fjernes ved et egnet etterfølgende trinn under anvendelse av metoder velkjente innen faget.

Alternativt kan visse av de funksjonelle grupper på

de ønskede produkter bæres gjennom reaksjonssekvensen som for-løpergrupper og deretter regenereres fra disse forløpergrupper ved et sent trinn ved den totale syntese. Hvor f.eks. R¹ i den ønskede forbindelse av formel I betegner en gruppe av formel —(CH₂)₂NH₂, kan denne gruppe dannes fra en cyanoforløper —CH₂CN ved reduksjon under anvendelse av f.eks. boran/tetrahydrofuran. Cyanoforløperen kan i sin tur bæres gjennom reaksjonssekvensen som en metylgruppe —CH₃, som hensiktsmessig kan omdannes til —CH₂CN ved behandling med N-bromsuccinimid og benzoylperoksid, i nærvær av en klar lyskilde, etterfulgt av omsetning av det resulterende brommellomprodukt med natriumcyanid i dimetylsulfoksid.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Testforbindelsenes evne til å binde til 5-HT^1-lignende reseptorer ble målt i membraner fremstilt fra grise-hale under anvendelse av prosedyren beskrevet i J. Neurosci., 1987, 7, 894. Bindingen ble bestemt under anvendelse av 2 nM 5-hydroksytryptaminkreatininsulfat, 5-[l,2-³H(N)] som en radioligand. Cyanopindolol (100 nM) og mesulergin (100 mM) ble innbefattet i bestemmelsen for å blokkere ut 5-HT_1A- og 5-HT_lc-bindingsseter. Konsentrasjonen av forbindelsene ifølge de etterfølgende eksempler som var nødvendig for å fortrenge 50 % av den spesifikke binding (IC₅₀), er under 1 uM i hvert tilfelle.

Aktiviteten av testforbindelsene som agonister av den 5-HT₁-lignende reseptor, ble målt uttrykt i deres evne til å formidle kontraksjon av den safenøse vene av New Zealand hvite kaniner under anvendelse av prosedyren beskrevet i Are. Pharm., 1990, 342, 111. Agoniststyrker ble beregnet som

—log₁₀EC₅₀(pEC₅₀)-verdier fra kurver av den prosentvise 5-HT(l um)-respons mot konsentrasjonen av agonisten. Forbin-

deisene ifølge de ledsagende eksempler ble funnet å utvise pEC₅₀-verdier ved denne bestemmelse på ikke mindre enn 5,0 i hvert tilfelle.

Eksempel 1

2- r 5-( 2- benzyltetrazol- 5- ylmetyl)- IH- indol- 3- yl1etylamin • oksalat

En løsning av 80 g (1,16 mol) NaN0₂ ble dråpevis tilsatt til en avkjølt (-10°C), omrørt suspensjon av 153,5 g (1,16 mol) 4-aminobenzylcyanid i 1 500 ml konsentrert HC1 i en slik hastighet at temperaturen ikke overskred -10°C. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 0,25 t før den ble filtrert hurtig under vakuum inn i en tilsetningstrakt. Løsningen ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 0,25 t til en hurtig omrørt blanding av 1,05 kg (4,64 mol) SnCl2* 2H20 i 800 ml konsentrert HC1 idet temperaturen ble holdt under -5°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 0,25 t før det sandfargede bunnfall ble filtrert under vakuum og vasket med 5 x 500 ml eter. Det resulterende faste materialet ble tørket over P₂0₅ i en vakuumovn (80°C) i 16 t under dannelse av tittelforbindelsen (213 g, 100 %), smp. 181-183°C.

^XH NMR (360 MHz, D₂0) 6 3,90 (2 H, s, CH₂), 7,06 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,40 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H).

2. 2-( 5- cyanometyl- lH- indol- 3- yl) etylamin • hydroklorid

37,07 g (0,24 mol) 4-klorbutanaldimetylacetal ble tilsatt til en omrørt løsning av 47,0 g (0,26 mol) 4-hydrazinobenzylcyanid-hydroklorid i Et0H/H₂0 (5:1; 21) og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 t. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet under vakuum, 150 ml MeOH ble tilsatt og blandingen fikk stå ved 0°C i 10 t. Det resulterende lysegule bunnfall ble filtrert under vakuum, vasket med Et₂0/MeOH (5:1; 2 x 100 ml) og tørket. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing (24,1 g, 40 %), smp 239-241°C.

^*H NMR (360 MHz, D₂0) 3,18 (2 H, t, J = 7,1 Hz, CH₂); 3,36 (2 H, t, J = 7,1 Hz, CH₂); 4,02 (2 H, s, CH₂); 7,22 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1 H, s, Ar-H); 7,56 (1 H,

En løsning av 2,5 g (10,6 mmol) 2-( 5-cyanometyl-lH-indol-3-yl)etylamin-hydroklorid, 2,2 g (16,0 mmol) trietylamin-hydroklorid og 2,1 g (32,3 mmol) natriumazid i 30 ml 1-metylpyrrolidin-2-on ble oppvarmet til 140°C i 8 t. 3 ml 5 N saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med Et0H/Et₂0/H₂0/NH₃ (20:30:8:1) under dannelse av titteltetrazolet (1,76 g, 69 %). 6 (360 MHz, CD₃0D) 3,06 (2 H, t, J = 7,2 Hz, CH₂), 3,19 (2 H, t, J = 7,2 Hz, CH₂), 4,29 (2 H, s, CH₂), 7,07 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,13 (1 H, s, Ar-H), 7,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,44 (1 H, s, Ar-H). 4. N- tert.- butyloksykarbonyl- 2-( 5- tetrazol- 5- ylmetyl- lH-indol- 3- yl) etylamin Til en omrørt suspensjon av 1,76 g (7,27 mmol) 2-(5-tetrazol-5-ylmetyl-lH-indol-3-yl)etylamin i 40 ml tørr CH₂C1₂ ble tilsatt 1,5 g (14,9 mmol) trietylamin og 1,9 g (7,3 mmol) (B0C)₂0 og blandingen ble omrørt i 16 t. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med EtOH/Et₂0/H₂0/NH₃ (20:60:8:1) under dannelse av tittelproduktet (1,6 g, 64 %). 6 (360 MHz, CD₃0D) 1,41 (9 H, s, 3 av CH₃), 2,87 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 3,30 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 4,32 (2 H, s, CH₂), 6,99 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,04 (1 H, s, Ar-H), 7,26 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,49 (1 H, s, Ar-H). 5. N- tert.- butyloksykarbonyl- 2- T5-( 2- benzvltetrazol- 5-ylmetvl)- lH- indol- 3- ylletylamin og N- tert.- butvloksv-karbonyl- 2 - T5-( 1- benzyltetrazol- 5- ylmetyl)- IH- indol-3- vi1etylamin 0,31 g (1,8 mmol) benzylbromid ble tilsatt til en løsning av 0,62 g (1,8 mmol) av tetrazolet fra trinn 4 og 0,37 g (3,6 mmol) trietylamin i 20 ml tørr acetonitril. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t, ble oppvarmet til 70°C i 1 t og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 16 t. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert gjennom silikagel og eluert med CH₂Cl_2/MeOH (97:3) under dannelse av 2-separerte benzyltetrazoler. Den mindre polare isomer ble identifisert som 2-benzyltetrazolen (0,17 g, 22,4 %). 6 (360 MHz, CDC1₃) 1,43 (9 H, s, 3 av CH₃), 2,90

(2 H, t, J = 6,8 Hz, CH₂), 3,41 (2 H, br t, CH₂), 4,32 (2 H, s, CH₂), 5,70 (2 H, s, CH₂Ph), 7,00 (1 H, s, Ar-H), 7,15 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,34 (5 H, s, Ar-H), 7,50 (1 H, s, Ar-H), 7,96 (1 H, br s, NH).

Den mere polare komponent ble identifisert som 1-benzyltetrazolet (0,2 g, 26,4 %).

6 (360 MHz, CDCI₃) 1,43 (9 H, s, 3 av CH₃), 2,88

(2 H, t, J = 7,0 Hz, CH₂), 3,40 (1 H, br t, CH₂), 4,26 (2 H, s, CH₂), 5,29 (2 H, s, CH₂-Ph), 6,92 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,01-7,05 (3 H, m, Ar-H), 7,27-7,30 (5 H, m, Ar-H), 8,08 (1 H, br s, NH).

6. 2- r 5-( 2- benzyltetrazol- 5- ylmetyl)- IH- indol- 3- yl1-etylamin • oksalat

1,5 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til en løsning av 0,17 g (0,4 mmol) av den mindre polare komponent isolert fra trinn 5 i 5 ml CH₂C1₂ og ble omrørt ved romtemperatur i 1 t. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/EtOH/NH₃ (40:8:1) under dannelse av titteltetrazolet. Oksalatsaltet ble fremstilt (65 mg); smp. 169-171°C; [Funnet: C 59,23, H 5,07,

N 19,60. C₁₉H₂₀^N₆-1,05 (C₂H₂0₄) krever C 59,36, H 5,22,

N 19,68 %]. 6 (360 MHz, D₂0) 3,09 (2 H, t, J = 6,9 Hz, CH₂), 3,29 (2 H, t, J = 6,9 Hz, CH₂), 4,30 (2 H, s, CH₂), 5,77 (2 H, s, CH₂), 7,11 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,28 (1 H, s, Ar-H), 7,32-7,34 og 7,39-7,41 (5 H, m, Ar-H), 7,43 (1 H, d,

Eksempel 2

2- r 5-( 1- benzvltetrazol- 5- ylmetyl)- lH- indol- 3- ylletylamin hydroklorid • hemihvdrat

Fremstilt fra den mere polare komponent isolert fra trinn 5, eksempel 1, under anvendelse av prosedyren beskrevet for trinn 6, eksempel 1. Hydrokloridhemihydratsaltet ble fremstilt; smp. 210-213°C; (Funnet: C 60,39, H 5,88, N 22,14. C₁₉H₂₀N₆-HC1-0,5 H₂0 krever C 60,39, H 5,87, N 22,24 %). 6 (250 MHz, D20 ) 3 , 02 ( 2 H, t, J = 6,8 Hz, CH₂), 3,19 (2 H, t, J = 6,8 Hz, CH₂), 4,44 (2 H, s, CH₂), 5,60 (2 H, s, CH₂), 6,95-7,02 (3 H, m, Ar-H), 7,16-7,25 (4 H, m, Ar-H), 7,28 (1 H, s, Ar-H), 7,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H). Eksempel 3 N. N- dimetyl- 2- T5-( 2- metvltetrazol- 5- vlmetvl)- lH- indol- 3- yl1-etylamin • oksalat 1_. N- tert.- butyloksykarbonyl- 2- f5-( 2- metyltetrazol- 5-ylmetyl)- lH- indol- 3- yl1etylamin og N- tert.- butyloksykarbonyl- 2- T5-( 1- metyltetrazol- 5- ylmetyl)- lH- indol- 3-ylletylamin 0,44 g (3,1 mmol) metyljodid ble tilsatt til en om-rørt løsning av 0,95 g (2,78 mmol) av tetrazolet fra trinn 4, eksempel 1, og 0,56 g (5,5 mmol) trietylamin i 15 ml tørr acetonitril. Etter 10 t ble en ytterligere ekvivalent av metyljodid tilsatt og blandingen ble omrørt i 16 t. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/MeOH (97:3) under dannelse av tittelblandingen av 1- og 2-metyltetrazoler (0,6 g, 61 %); 6 (360 MHz, CDC1₃) 1,43 (9 H, m, 3 av CH₃), 2,89-2,92 (2 H, m, CH₂), 3,38-3,48 (2 H, m, CH₂), 3,83 (2 H, s, CH₂), 4,28 og 4,40 (totalt 3 H, s, CH₃), 6,98 og 7,17 (totalt 1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,02 og 7,06 (totalt 1 H, s, Ar-H), 7,30 og 7,31 (totalt 1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,43 og 7,54 (totalt 1 H, s, Ar-H), 8,00 og 8,10 (totalt 1 H, br s, NH). 2_. 2- r 5-( 2- metyltetrazol- 5- ylmetyl)- IH- indol- 3- yl1 etylamin og 2- T5-( 1- metyltetrazol- 5- ylmetyl)- lH- indol- 3-vl1etylamin

Fremstilt fra de foregående metyltetrazoler under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 6, eksempel 1. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/EtOH/NH₃ (40:8:1) under dannelse av 2 separerte komponenter. Det mindre polare produkt (0,1 g, 24 %) ble identifisert som 2-metyltetrazolet;

6 (360 MHz, CDCI₃) 1,38 (9 H, s, 3 av CH₃), 2,88

(2 H, t, J = 6,6 Hz, CH₂), 3,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz, CH₂), 4,28 (3 H, s, CH₃), 4,33 (2 H, s, CH₂), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,06 (1 H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H), 7,17 (1 H, d, J =

Den mere polare produkt (0,13 g, 31 %) ble identifisert som 1-metyltetrazolet;

6 (360 MHz, CDC1₃) 1,38 (9 H, s, 3 av CH₃), 2,86

(2 H, t, J = 6,6 Hz, CH₂), 3,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz, CH₂), 3,82 (3 H, s, CH₃), 4,40 (2 H, s, CH₂), 6,98 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,3 Hz, Ar-H), 7,06 (1 H, d, J = 1,6 Hz, Ar-H), 7,31 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,41 (1 H, s, Ar-H), 8,18 (1 H, br s, NH).

3. N, N- dimetyl- 2- T 5-( 2- metyltetrazol- 5- ylmetyl)- 1H-indol- 3- ylletylamin • oksalat

En løsning av formaldehyd (80 mg av en 30 % løsning) i 15 ml metanol ble tilsatt til en omrørt løsning av 0,1 g (0,4 mmol) 2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]-etylamin, 60 mg NaCNBH₃ og 0,12 g iseddik i 15 ml metanol. Løsningen ble omrørt i 2 t, ble gjort basisk med K₂C0₃-løsning og MeOH ble fjernet under vakuum. Det urene produkt erholdt etter ekstraksjon i etylacetat og fjerning av løsningsmidlet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/EtOH/NH₃ (40:8:1) under dannelse av det ønskede N,N-dimetyltryptamin (96 mg, 87 %). Oksalatsaltet ble fremstilt: smp. 185-187°C (MeOH/Et₂0); (Funnet: C 54,42, H 5,74, N 22,53. C₁₅H₂₀N₆-C₂H₂0₄ krever C 54,54, H 5,92, N 22,45 %); 6 (360 MHz, D₂0) 2,91 (6 H, s, 2 av CH₃), 3,21 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 3,47 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 4,30 (3 H, s, CH₃), 4,34 (2 H, s, CH₂), 7,17 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,33 (1 H, s, Ar-H), 7,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,59 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 4

N. N- dimetyl- 2- T 5-( 1- metyltetrazol- 5- vlmetvl)- IH- indol- 3- vi1-etylamin • oksalat

Fremstilt fra 0,125 g (0,49 mmol) 2-[5-(1-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 3, eksempel 3. Den frie base (0,11 g, 80 %) som ble erholdt, ble omdannet til oksalatsaltet og omkrystallisert fra MeOH/Et₂0; smp. 176-177°C; (Funnet: C 54,21, H 5,84, N 22,36. C15H20N6- C2H204 krever C 54,54, H 5,92,

N 22,45 %); 6 (360 MHz, D₂0), 2,91 (6 H, s, 2 av CH₃), 3,21 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 3,40 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 4,00 (3 H, s, CH₃), 4,43 (2 H, s, CH₂), 7,13 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,35 (1 H, s, Ar-H), 7,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,54 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 5

N. N- dimetvl- 2- T 5- ( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl )- lH- indol- 3- vl1 etylamin • oksalat • hemih^ydrat

21,6 g (0,1 mol) 4-nitrobenzylbromid ble tilsatt til en hurtig omrørt suspensjon av 9,1 g (0,1 mol) 1,2,4-triazol-natriumsalt i 100 ml vannfri DMF og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 t. 400 ml etylacetat ble tilsatt etterfulgt av 250 ml vann og lagene ble separert. Den organiske fase ble vasket med 3 x 250 ml vann, ble tørket (MgS0₄) og fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med etylacetat under dannelse av tittelproduktet (10,6 g, 52 %); smp. 98-100°C. 6 (360 MHz, CDC1₃) 5,47 (2 H, s, CH₂), 7,40 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 8,02 (1 H, s, Ar-H), 8,18 (1 H, s, Ar-H), 8,23 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H).

En løsning av 10,0 g (49 mmol) l-( 4-nitrofenyl)metyl-1,2,4-triazol i 50 ml etanol, 50 ml etylacetat, 10 ml 5 N HC1 og 10 ml vann ble hydrogenert over 10 % Pd/C (1,0 g) ved 40 kg/cm² i en Parr-apparatur inntil et opptak på 13,22 kg/cm² var observert (ca. 10 min). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble destillert azeotropt med etanol (2 ganger) under dannelse av tittelamin-hydrokloridet (10,6 g,

100 %). 6 (360 MHz, D₂0) 5,53 (2 H, s, CH₂), 7,37-7,48 (4 H,

En løsning av 3,28 g (48 mmol) natriumnitritt i 20 ml vann ble tilsatt til en løsning av 10,0 g (48 mmol) av det foregående amin-hydroklorid i 40 ml konsentrert HC1 i en slik hastighet at temperaturen ikke overskred -10°C. Etter at tilsetningen var fullført ble løsningen omrørt ved 0°C i 0,25 t og ble deretter tilsatt porsjonsvis til en hurtig omrørt løsning av 40 g SnCl2 • 2 H₂0 i 40 ml konsentrert HC1. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og gjort basisk med 20 % vandig NaOH-løsning. Løsningen ble ekstrahert med 3 x 250 ml etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS0₄) og filtrert gjennom hyflo. Løsningen ble fordampet til tørrhet under dannelse av det ønskede hydrazin (5,0 g, 56 %), smp. 109-112°C.

6 (360 MHz, D₆-DMS0) 3,93 (2 H, br s, NH₂), 5,20

(2 H, s, CH₂), 6,73 (2 H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,08 (2 H, d, J =

4_. 2- f 5-( 1. 2. 4- triazol- l- ylmetvl)- lH- indol- 3- vlletylamin 3,22 g (21,1 mmol) 4-klorbutanaldimetylacetal ble tilsatt til en omrørt løsning av 5,0 g (26,4 mmol) av det foregående hydrazin i 180 ml etanol/vann (5:1) og 4,5 ml 5 N HC1, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 t. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/EtOH/NH₃ (30:8:1) under dannelse av det ønskede tryptamin (2,4 g, 38 %). 6 (360 MHz, CDCl_j) 2,90 (2 H, t, J = 7 Hz, CH₂), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz, CH₂), 5,43 (2 H, s, CH₂), 7,10 (1 H, s, Ar-H), 7,11 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,39 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,57 (1 H, s, Ar-H), 7,94 (1 H, s, Ar-H), 8,08 (1 H, s, Ar-H). 5. N. N- dimetvl- 2- T 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl)- lH- indol-3- ylletylamin • oksalat • hemihydrat

En løsning av formaldehyd (37 % w/w-løsning, 0,19 g) i 10 ml metanol ble tilsatt til en blanding av 0,36 g (1,5 mmol) av det foregående tryptamin, 0,225 g (3,6 mmol) NaCNBH₃ og 0,45 g iseddik i 10 ml metanol. Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 t før tilsetning av 50 ml mettet K₂C0₃ og fordampning av metanolen. Residuet ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 100 ml saltvann, ble tørket (K₂C0₃) og fordampet. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/EtOH/NH₃ (20:8:1) under dannelse av den frie base av tittelforbindelsen (0,21 g, 52 %). Oksalathemihydratsaltet ble fremstilt, smp. 165-167°C (MeOH/Et₂0); (Funnet: C 55,53,

H 6,04, N 18,59. C15H19N5-C2H204-0, 55 H₂0 krever C 55,29, H 6,03, N 18,96 %); m/e 269 (M⁺);

6 (360 MHz, D₂0) 2,91 (6 H, s, NMe₂), 3,22 (2 H, t, 3=7 Hz, CH₂), 3,47 (2 H, t, J = 7 Hz, CH₂), 5,52 (2 H, s, CH₂), 7,21 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (1 H, s, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,65 (1 H, s, Ar-H), 8,06 (1 H, s, Ar-H), 8,56 (1 H, s, Ar-H). Eksempel 6 N. N- dimetvl- 2-[ 5-( 1. 2. 3. 4- tetrazol- 2- vimetvi)- lH- indol- 3- vll-et^ylamin • oksalat 1. l-( 4- nitrofenyl) metvl- l. 2. 3, 4- tetrazol og 2-( 4- nitrofenyl) metvl- l. 2. 3. 4- tetrazol 15,42 g (71,3 mmol) 4-nitrobenzylbromid ble tilsatt til en omrørt løsning av 5,0 g (71,3 mmol) lH-tetrazol og 7,9 g (78,0 mmol) trietylamin i 100 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 t, løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med diklormetan under dannelse av 2-isomerer. Det 2-alkylerte produkt ble erholdt som det mindre polare produkt (2,47 g, 17 %); 6 (360 MHz, CDC1₃) 5,92 (2 H, s, CH₂), 7,53 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,25 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,56 (1 H, s, Ar-H). Den mere polare hovedisomer ble identifisert som 1-alkyleringsproduktet (11 g, 75 %); 6 (360 MHz, CDC1₃) 5,73 (2 H, s, CH₂), 7,46 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,27 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,64 (1 H,

2_. 2-( 4- aminofenyl) metyl- l, 2, 3, 4- tetrazol • hydroklorid

2,47 g (12,1 mmol) 2-(4-nitrofenyl)metyl-l,2,3,4-tetrazol ble hydrogenert som beskrevet i eksempel 5, trinn 2. Produktet (2,55 g, 100 %) ble erholdt som hydrokloridsaltet; 6 (250 MHz, D₂0) 5,86 (2 H, s, CH₂), 7,40 (2 H, d,

J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,36 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,74 (1 H, S, Ar-H).

3. N. N- dimetvl- 2- r 5-( 1. 2. 3. 4- tetrazol- 2- vlmetvl)- 1H-indol- 3- ylletylamin • oksalat

Det forutgående aminet ble omdannet til tittelforbindelsen under anvendelse av de generelle prosedyrer som er beskrevet i eksempel 5, trinn 3-5. Oksalatsaltet ble fremstilt og krystallisert fra MeOH/Et₂0; smp. 198-199°C; (Funnet: C 53,38, H 5,55, N 22,63. C14H18N6-C2H204-0, 2 (EtOH) krever

C 53,30, H 5,78, N 22,74 %); 6 (360 MHz, D₂0) 2,91 (6 H, s, NMe₂), 3,23 (2 H, t,

J = 7,4 Hz, CH₂), 3,48 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 6,01 (2 H, s, CH₂), 7,30 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,37 (1 H, s, Ar-H), 7,53 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,76 (1 H, s, Ar-H), 8,74 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 7

N. N- dimetvl- 2- T 5- 1. 2. 3. 4- tetrazol- l- ylmetvl)- lH- indol- 3- vl1-etylamin • succinat l-(4-nitrofenyl)metyl-l,2,3,4-tetrazol ble omdannet til tittelforbindelsen under anvendelse av prosedyrene beskrevet i eksempel 5. Succinatsaltet ble fremstilt, smp. 55-56°C (isopropylalkohol); [Funnet: C 57,08, H 6,14, N 23,34. Ci4H18N6- 0,75 (C₄H₆0₄) krever C 56,89, H 6,32, N 23,42 %] ; 6 (360 MHz, D₂0) 2,93 (6 H, s, NMe₂), 3,23 (2 H, t,

J = 7,5 Hz, CH₂), 3,48 (2 H, t, J = 7,5 Hz, CH₂), 5,81 (2 H, s, CH₂), 7,28 (1 H, dd, J = 1,7 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,39 (1 H, s, Ar-H), 7,56 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,75 (1 H, s, Ar-H), 9,20 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 8

N. N- dimetvl- 2- T 5-( 1- metvl- l. 2. 4- triazol- 5- vlmetvl)- lH- indol- 3-ylletylamin • bisoksalat

1. Etyl- 3- f 2-( dimetylamino) etyl1 - IH- indol- 5- metyl-karboksimidat • hydroklorid

En løsning av 5 g (22,01 mmol) N,N-dimetyl-2-(5-cyanometyl-lH-indol-3-yl)etylamin i etanol ble mettet med HC1-gass og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 t. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av tittelproduktet (6 g, 92 %);

6 (360 MHz, D₆-DMS0) 1,29 (3 H, t, J = 7,0 Hz, CH₂), 2,83 (6 H, s, NMe₂), 3,13 (2 H, t, J = 7,5 Hz, CH₂), 3,31 (2 H, m, CH₂), 4,04 (2 H, s, CH₂), 4,42 (2 H, q, J = 7,0 Hz, CH₂), 7,08 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,27 (1 H, s, Ar-H), 7,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,48 (1 H, br s, NH), 7,71

2_. N. N- dimetyl- 2-[ 5-( 1- metvl- l. 2. 4- triazol- 5- vlmetvl)-lH- indol- 3- vlletylamin • bisoksalat

En blanding av 3 g (10,15 mmol) av den foregående imidatester, 0,8 ml metylhydrazin og 3,54 ml trietylamin i 30 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum og det resulterende produkt ble oppløst i 3,3 ml (98 %) maursyre, løsningen ble omrørt i 0,5 t ved romtemperatur og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 t. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, ble helt over i en vandig løsning av 75 ml K₂C0₃ og ble ekstrahert med 4 x 200 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS0₄) og fordampet og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/EtOH/NH₃ (40:8:1) under dannelse av 2-komponenter. Den mindre polare isomer ble identifisert som tittel-l-metyl-1,2,4-triazolet (360 mg). Bisoksalatsaltet ble fremstilt; smp. 135-137°C; [Funnet: C 50,91, H 5,38, N 13,86. C₁₆H₂₁N₅-0,25 (etanol) krever C 50,70, H 5,47, N 14,08 %] ; 6 (360 MHz, D₂0) 2,91 (6 H, s, NMe₂), 3,23 (2 H, t,

J = 7,3 Hz, CH₂), 3,48 (2 H, t, J = 7,3 Hz, CH₂), 3,95 (3 H, s, Me), 4,48 (2 H, s, CH₂), 7,13 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,37 (1 H, s, Ar-H), 7,53 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,57 (1 H, s, Ar-H), 8,32 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 9

N. N- dimetvl- 2- f 5-( 1- metvl- l. 2. 4- triazol- 3- vlmetvl) - lH- indol- 3-ylletylamin • trishydroklorid

Den mere polare isomer erholdt fra eksempel 8, trinn 2, ble identifisert som titteltriazolet (180 mg). Trishydro-kloridsaltet ble fremstilt, smp. < 40°C (hygroskopisk); [Funnet: C 49,80, H 6,56, N 16,69. C₁₆H₂₁^N₅-3 HCl-0,35 (Et₂0) krever C 49,91, H 6,62, N 16,73 %] ; 6 (360 MHz, D₂0) 2,91 (6 H, s, NMe₂), 3,23 (2 H, t,

J = 7,4 Hz, CH₂), 3,49 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 3,95 (3 H, s, Me), 4,27 (2 H, s, CH₂), 7,17 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,5 Hz, Ar-H), 7,34 (1 H, s, Ar-H), 7,50 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,60 (1 H, s, Ar-H), 8,88 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 10

N. N- dimetyl- 2-[ 5 -( 1 . 2 . 3- triazol- l- vlmetyl)- lH- indol- 3- vlletylamin • oksalat

25,4 g (0,12 mol) 4-nitrobenzylbromid ble tilsatt til en løsning av 8,12 g (0,12 mol) 1H-1,2,3-triazol og 11,88 g (0,12 mol) trietylamin i vannfri acetonitril. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling ilt, ble avkjølt til romtemperatur og det utfelte NEt₃-HBr ble filtrert fra. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert gjennom silikagel og eluert med CH₂C1₂ (100) til CH₂Cl_2/MeOH (95,5) under dannelse av 2-produkter. Det mere polare produkt ble identifisert som tittel-1-isomeren (13 g, 54 %); smp. 114-116°C; 6 (250 MHz, CDC1₃) 5,72 (2 H, s, CH₂), 7,38 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7,64 (1 H, s, Ar-H), 7,78 (1 H, s, Ar-H), 8,18 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H).

Den mindre polare mindre isomer ble identifisert som 2-alkyleringsproduktet (2,25 g, 9 %), smp. 112-113°C. 6 (250 MHz, CDCI₃) 5,72 (2 H, s, CH₂), 7,40 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7,66 (2 H, s, Ar-H), 8,18 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H). 2. N, N- dimetvl- 2-[ 5-( 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl)- lH- indol-3- ylletylamin • oksalat 1-(4-nitrofenyl)metyl-l,2,3-triazol ble omdannet til tittelindolet under anvendelse av de generelle prosedyrene beskrevet i eksempel 5. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 210-212°C, [Funnet: C 55,88, H 5,75, N 18,69. C₁₅H₁₉N₅-1,1 (C₂H₂0₄) 0,15 H₂0 krever C 55,67, H 5,84, N 18,87 %], 6 (360 MHz, D₂0) 2,90 (6 H, s, NMe₂), 3,22 (2 H, t,

J = 7,4 Hz, CH₂), 3,46 (2 H, t, J - 7,4 Hz, CH₂), 5,72 (2 H, s, CH₂), 7,24 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (1 H, s, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,66 (1 H, s, Ar-H), 7,79 (1 H, s, Ar-H), 8,00 (1 H, d, J = 1 Hz, Ar-H).

Eksempel 11

3-( 2- aminoety1)- 5-( 2- metyl- tetrazol- 5- yl) benzoTbltiofen • oksalat

Til en omrørt løsning av 5,09 g (26,9 mmol) 4-brom-tiofenol i 1,08 g (26,9 mmol) NaOH og 32 ml vann ble det tilsatt 2,17 ml (27,3 mmol) kloraceton, og blandingen ble omrørt under nitrogen i 45 minutter før den ble ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket (Na₂S0₄) og fordampet i vakuum under dannelse av 6,89 g (100 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale. 6 (CDC1₃) 2,27 (3 H, s), 3,65 (2 H, s), 7,20 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 8,5 Hz).

Til en forsiktig tilbakeløpskokende blanding av 4,47 g polyfosforsyre og 100 ml klorbenzen ble det tilsatt 2,24 g (9,14 mmol) 4-bromfenylmerkaptopropanon porsjonsvis i løpet av 1 t og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 8 dager. Etter avkjøling ble den organiske fasen dekantert fra og residuet ble spaltet med ca. 100 ml H₂0, ble ekstrahert med 2 x 75 ml CH₂C1₂, ble tørket (MgS0₄) og kombinert med den dekanterte organiske fase. Dette ble fordampet i vakuum under dannelse av 2,096 g brun olje. Destillasjon på en kulerør-apparatur ga 1,83 g (88 %) av tittelforbindelsen som en lys gul væske, Kp 100-110°C/0,35 mbar. 6 (CDC1₃) 2,41 (3 H, s), 7,10 (1 H, s), 7,43 (1 H, dd, J = 8,5 og 1,9 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 1,9 Hz).

Til 0,569 g (6,35 mmol) kopper(I)cyanid ble det tilsatt 1,179 g (5,19 mmol) 5-brom-3-metylbenzo[b]tiofen i 10 ml N-metylpyrrolidinon og blandingen ble omrørt ved 180-190°C i 17 t. Denne ble deretter fordelt mellom 75 ml eter og 75 ml ammoniakkløsning. Eterlaget ble fraskilt, vasket med 2 x 50 ml ammoniakkløsning, ble tørket (Na₂S0₄) og fordampet i vakuum under dannelse av 0,81 g off-white, fast materiale. Kromatografi på flashsilika og eluering med 10 % etylacetat/petro-leumseter ga 0,76 g (85 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale. 6 (CDC1₃) 2,47 (3 H, s), 7,23 (1 H, s), 7,55 (1 H, dd, J = 8,3 og 1,5 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 1,4 Hz).

Til en løsning av 0,194 g (1,12 mmol) 5-cyano-3-metylbenzo[b]tiofen i 5 ml N-metylpyrrolidinon under nitrogen ble det tilsatt 0,231 g (1,68 mmol) trietylamin-hydroklorid, etterfulgt av 0,234 g (3,59 mmol) natriumazid og blandingen ble ekstrahert med 4 x 50 ml eter. De kombinerte eterekstrakter ble tørket (MgS0₄) og fordampet i vakuum under dannelse av 0,78 g av et hvitt, fast materiale. Dette ble kromatografert på flashsilika og eluert med CH₂Cl_2/MeOH/NH₃ (vandig) (40:8:1 til 30:8:1), under dannelse av 0,246 g (100 %) av tittelproduktet som et hvitt, fast materiale. 6 (DMSO) 2,46 (3 H, s), 7,41 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1 H, dd, J = 8,4 og 1,5 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 0,9 Hz), m/z (CI", NH₃) 215 (M-H)', 160.

Trinn 5 3- metyl- 5-( 2- metyltetrazol- 5- vl) benzorb1tiofen og 3-metyl- 5-( 1- metyltetrazol- 5- yl) benzo T b1tiofen

Til en blanding av 0,241 g (1,12 mmol) 3-metyl-5-(tetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen i 5 ml acetonitril ble det tilsatt 0,28 ml (2,01 mmol) trietylamin, deretter 0,486 ml

(7,81 mmol) jodmetan etterfulgt av 3 ml DMF inntil en klar løsning ble dannet. Løsningen ble omrørt over natten under nitrogen før fordampning i vakuum og fordeling av residuet mellom 50 ml vann og 25 ml eter. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 2 x 25 ml eter, de kombinerte eterekstrakter ble tørket (MgS0₄) og fordampet i vakuum under dannelse av 0,241 g gult, fast materiale. Kromatografi på flashsilika, eluering med 25-40 % etylacetat/petroleumseter ga 0,168 g (65 %) av 2-isomeren av tittelproduktet som et hvitt, fast materiale og 0,063 g (24 %) av 1-isomeren av tittelproduktet som et hvitt, fast materiale.

2-isomer 6 (CDC1₃) 2,52 (3 H, s), 4,42 (3 H, s), 7,14 (1 H, s), 7,94 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1 H, dd, J - 8,4 og 1,5 Hz), 8,51 (1 H, s). m/z (CI⁺, NH₃) 231 (M+H) +

1-isomer 6 (CDC1₃) 2,50 (3 H, s), 4,22 (3 H, s), 4,22 (3 H, s), 7,23 (IH, s), 7,64 (1 H, dd, J = 8,3 og 1,5 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 1,6 Hz), m/z (CI⁺, NH₃) 231 (M+H)\ 202, 172.

(0,703 mmol) 3-metyl-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen og 10,6 mg benzoylperoksid i 10 ml karbontetraklorid bestrålt med to bordlamper (2 x 60 W), ble det tilsatt 0,126 g (0,707 mmol) N-bromsuccinimid i små porsjoner. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen oppvarmet til tilbakeløpskoking i ytterligere 90 minutter, ble deretter filtrert og filtratet ble fordampet i vakuum under dannelse av en olje/faststoff-blanding. Kromatografi på flashsilika og eluering med diklormetan ga 0,161 g urent 3-brommetyl-5-(2-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]tiofen som en fargeløs olje.

0,145 g urent 3-brommetyl-5-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-benzo[b]tiofen i 0,3 ml DMSO ble tilsatt til en blanding av 29,9 mg (0,61 mmol) natriumcyanid i 0,2 ml DMSO og blandingen ble omrørt ved 100°C i 2 t. Etter avkjøling ble blandingen helt over i 10 ml vann og et brunt fast materiale ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i en vakuumpistol under dannelse av 73,5 mg. Filtratet ble ekstrahert med 3 x 30 ml

diklormetan og de kombinerte ekstrakter ble tørket (Na₂S0₄) og fordampet i vakuum under dannelse av 44,7 mg. Dette ble kombinert med det opprinnelige faste materialet og kromatografert på flashsilika og eluert med 20-50 % etylacetat/petroleumseter i under dannelse av 61,5 mg (38 %) av tittelproduktet som et hvitt, fast materiale. 6 (CDC1₃) 3,99 (2 H, s), 4,43 (3 H, s), 7,59 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,19 (1 H, dd, J = 8,5 og 1,5 Hz), 8,47 (1 H, s).

Trinn 7 3-( 2- aminoetyl)- 5-( 2- metvl- tetrazol- 5- vl ) benzofbl -

Til en løsning av 0,434 g (1,70 mmol) 3-cyanometyl-5-(2-metyl-tetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen i 16 ml THF under nitrogen ble det dråpevis tilsatt 5,10 ml (5,10 mmol) 1,0 M borantetrahydrofurankompleks i THF, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 6 t. Etter avkjøling på et isbad ble blandingen tilsatt 22 ml 2 N HC1 og ble oppvarmet til tilbake-løpskoking ilt. THF ble deretter fjernet i vakuum og residuet ble gjort basisk med 4 ml 50 % natriumhydroksidløsning før den ble ekstrahert med 3 x 75 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (K₂C0₃) og fordampet i vakuum under dannelse av 0,45 g. Kromatografi på flashsilika og eluering med CH₂Cl_2/MeOH/NH₃ (vandig) (60:8:1) ga 0,383 g (87 %) av tittelproduktet som et hvitt, fast materiale. Oksalatsaltet ble fremstilt under anvendelse av oksalsyre i metanol/eter under dannelse av tittelproduktoksalatet som et hvitt, fast materiale, smp. 204-209°C.

Analyse funnet: C 47,75, H 4,28, N 19,28 %.

Beregnet for C₁₂H₁₃N₅S-1,1 C₂H₂0₄: C 47,59, H 4,28, N 19,54 %. 6 (DMSO) 3,17-3,21 (4 H, m), 4,46 (3 H, s), 7,72 (IH, s), 8,06 (1 H, dd, J = 8,4 og 1,4 Hz), 8,52 (1 H, s). m/z (CI⁺, NH₃) 260 (M+H) + , 230.

Eksempel 12

3-( 2- aminoetyl)- 5-( l- metvltetrazol- 5- vl) benzo|" b1tiofen oksalat

Trinn 1 3 - cyanomety 1 - 5 - ( 1 - metyl tetrazol - 5 - yl) benzo T b 1 tiofen Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 11, trinn

6, ble 0,666 g (2,89 mmol) 3-metyl-5-(1-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]tiofen omsatt med 0,515 g (2,89 mmol) N-bromsuccinimid og 38,1 mg benzoylperoksid i 30 ml karbontetraklorid. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum og ble kromatografert på flashsilika og eluert med 0-3 % metanol/diklormetan under dannelse av 0,532 g urent 3-brom-5-(1-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen.

0,504 g av det urene 3-brom-5-(l-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]tiofen ble omsatt med 97,7 mg (1,99 mmol) natriumcyanid i 1,5 ml DMSO ved 100°C i 2 t. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i 25 ml vann og ble ekstrahert med 6 x 50 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na₂S0₄) og fordampet i vakuum under dannelse av 0,37 g. Kromatografi på flashsilika og eluering med 30-60 % etylacetat/petroleumseter ga 28,0 mg (4 %) av tittelproduktet. 6 (CDC1₃) 4,00 (2 H, s), 4,23 (3 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,73 (1 H, dd), 8,08 (1 H, d), 8,15 (1 H, d).

Trinn 2

3-( 2- aminoetyl)- 5-( l- metyltetrazol- 5- vl) benzoTbltiofen • oksalat

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 11, trinn 7, ble 26,1 mg (0,102 mmol) 3-cyanometyl-5-(1-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen i 2 ml THF omsatt med 0,36 ml (0,36 mmol) 1,0 M borantetrahydrofurankompleks i THF. Kromatografi på flashsilika og eluering med CH₂Cl_2/Me0H/NH₃ (vandig) (60:8:1) ga 17,7 mg (67 %) av tittelproduktet som en fargeløs olje. Oksalatsaltet ble fremstilt under anvendelse av oksalsyre i metanol/eter under dannelse av tittelproduktoksalatet som et hvitt, fast materiale, smp. 206-212°C.

Beregnet for C12H13N5S* 1,1 C₂H₂0₄: C 47,59, H 4,28, N 19,54 %. 6 (D₂0) 3,32-3,35 (2 H, m), 3,40-3,44 (2 H, m), 4,22 (3 H, s), 7,64 (IH, s), 7,73 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, 8,5 Hz).

Eksempel 13

3- r 2- ( N, N- dimetvlamino) etv! 1- 5-( 2- metyltetrazol- 5- yl) benzo fbl-tiofen • oksalat

Til en blanding av 0,372 g (1,43 mmol) -(2-amino-etyl )-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen og 0,136 g (2,15 mmol) natriumcyanborhydrid i 3 ml metanol og 0,247 ml (4,30 mmol) eddiksyre avkjølt på et isbad, ble det tilsatt 0,453 ml (5,74 mmol) 38 % w/v formaldehydløsning i 3 ml metanol dråpevis i løpet av 5 minutter, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Etter dette tidsrom ble 30 ml mettet kaliumkarbonatløsning tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble fordampet i vakuum under dannelse av 0,53 g. Kromatografi på flashsilika og eluering med 10-30 % metanol/diklormetan ga 0. 335 g (81 %) av tittelproduktet som en fargeløs olje. Oksalatsaltet ble fremstilt under anvendelse av oksalsyre i metanol/eter under dannelse av tittelproduktoksalatet som et hvitt, fast materiale, smp. 214-218°C.

6 (DMSO) 2,84 (6 H, s), 3,30-3,42 (4 H, m), 4,46

(3 H, s), 7,69 (1 H, s), 8,06 (1 H, dd, J = 8,4 og 1,4 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,56 (1 H, s). m/z (CI⁺, NH₃) 228

Eksempel 14

N. N- dimetvl- 2- T 5- ( 2- metvlimidazol- l- ylmetvl) - lH- indol- 3- vll - et^ylamin • trisoksalat

Natriumhydrid (2,45 g; 61,0 mmol, 60 % dispersjon i olje) ble tilsatt til en løsning av 5,0 g (60,9 mmol) 2-metylimidazol i 100 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,25 t før tilsetning av 13,2 g (61,0 mmol) 4-nitrobenzylbromid og oppvarming til 110 °C i 2 t, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 16 t. 200 ml vann og 500 ml etylacetat ble tilsatt, den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med 2 x

500 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 3 x 250 ml vann, ble tørket (MgS0₄) og fordampet. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/MeOH (4 %)

under dannelse av tittelproduktet (1,58 g, 10,5 %);

6 (360 MHz, CDC1₃) 2,34 (3 H, s, Me), 5,16 (2 H, s, CH₂), 6,67 (1 H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H), 7,03 (1 H, d, J =

1,3 Hz, Ar-H), 7,19 (2 H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H), 8,22 (2 H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H).

2. N, N- dimetvl- 2- T 5-( 2- metvlimidazol- l- ylmetyl) - 1H-indol- 3- yl) etylamin • trisoksalat

Fremstilt fra det foregående 4-nitrobenzylimidazol under anvendelse av den generelle prosedyre som er beskrevet for eksempel 5. Trisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 160-163°C (MeOH/Et₂0); [Funnet: C, 50,57, H 5,25, N 10,60. C₁₇H₂₂N₄-2,8 (C₂H₂0₄) krever C 50,79, H 5,21, N 10,48 %] ; m/e 282 (M⁺);

6 (360 MHz, D₂0) 2,65 (3 H, s, Me), 2,92 (6 H, s, NMe₂), 3,25 (2 H, t, J = 7,3 Hz, CH₂), 3,50 (2 H, t, J =

7,3 Hz, CH₂), 5,42 (2 H, s, CH₂), 7,18 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,31-7,40 (2 H, m, Ar-H), 7,40 (1 H, s, Ar-H), 7,56

Eksempel 15

N, N- dimetyl-2- f 5- imidazol - 1 - ylmetyl - IH- indol - 3 - yl 1 etylamin bisoksalat

Fremstilt fra imidazol og 4-nitrobenzylbromid under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 5. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, 165-166°C (Me0H/Et₂0); [Funnet: C 53,30, H 5,34, N 12,18. C₁₆H₂₀^N₄-2,05 (C₂H₂0₄) krever C 53,30, H 5,36,

N 12,37 %]; 6 (360 MHz, D20 ) 2 , 92 ( 6 H, s, NMe₂), 3,24 (2 H, t,

J = 7,7 Hz, CH₂), 3,48 (2 H, t, J = 7,7 Hz, CH₂), 5,50 (2 H, s, CH₂), 7,27 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,37 (1 H, s, Ar-H), 7,45 (1 H, s, Ar-H), 7,49 (1 H, s, Ar-H), 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,75 (1 H, s, Ar-H), 8,78 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 16

N, N- dimetvl - 2 - r 5 - ( 2 - metylimidazol - 1 - yl) - IH- indol - 3 - yl 1 etylamin

Natriumhydrid (4,87 g, 122,0 mmol, 60 % dispersjon i olje) ble tilsatt til en løsning av 10 g (122,0 mmol) 2-metylimidazol i 100 ml DMF og ble omrørt ved romtemperatur i 0,25 t. 17,18 g (122,0 mmol) 1-fluor-4-nitrobenzen ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ble omrørt ved romtemperatur i 16 t. 150 ml vann og 250 ml etylacetat ble tilsatt, det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 3 x 150 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 3 x 150 ml vann, ble tørket (Na₂S0₄) og fordampet under dannelse av det ønskede produkt (11,5 g, 47 %); 6 (360 MHz, CDC1₃) 2,24 (3 H, s, Me), 7,06 (1 H, d,

J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,10 (1 H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,50 (2 H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H), 8,38 (2 H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H).

2. N, N- dimetyl- 2- [ 5- ( 2- metylimidazol- l- yl) - lH- indol- 3-ylletylamin • seskioksalat

Fremstilt fra det foregående 4-nitrofenylimidazol under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 5. Seskioksalatsaltet ble fremstilt, smp. 185-186°C (iPA/MeOH); [Funnet: C 56,17, H 5,99, N 13,46. C16H20N4-1, 55 (C₂H₂O₄)-0,l EtOH krever C 56,19, H 5,79, N 13,58 %];

6 (360 MHz, D20 ) 2 , 55 ( 3 H, s, Me), 2,93 (6 H, s, NMe₂), 3,26 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 3,51 (2 H, t, J =

(1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,79 (1 H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H).

Eksempel 17

N. N- dimetvl- 2- r 5-( 1. 2. 4- triazol- 1- vlmetvl)- lH- indol- 3- vl1-etylamin • succinat • prosedyre B

En løsning av 2 g (7,6 mmol, eksempel 5, trinn 3) 1-(4-hydrazinofenyl)metyl-l,2,4-triazoldihydroklorid og 1,8 g (11,2 mmol) 4-N,N-dimetylaminobutanaldimetylacetal i 70 ml 4 % vandig svovelsyre ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 t. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble 200 ml etylacetat tilsatt og den vandige fase ble gjort basisk med K₂C0₃. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert ytterligere med 2 x 150 ml etylacetat. De kombinerte organiske bestanddeler ble tørket (Na₂S0₄) og fordampet, og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/Et0H/NH₃

(30:8:1) under dannelse av 610 mg (30 %) av titteltriazolet. Succinatsaltet ble fremstilt ved tilsetning av en løsning av 0,27 g (2,3 mmol) ravsyre i 3 ml metanol til en løsning av 0,61 g (2,3 mmol) av triazolet i 5 ml metanol. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, smp. 118-120°C; [Funnet: C 58,76, H 6,27, N 17,79. C₁₅H₁₉N₃-C₄H₆0₄ krever C 58,90, H 6,50, N 18,08 %].

Eksempel 18

N. N- dimetvl- 2- f 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl)- lH- indol- 3- vlletylamin • benzoat

Benzoatsaltet av N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl )-lH-indol-3-yl] etylamin ble fremstilt ved tilsetning av en løsning av benzosyre i dietyleter til en løsning av den frie base i etanol/dietyleter (1:4). Det utfelte salt ble omkrystallisert fra etanol, smp. 178-180°C; [Funnet: C 67,28,

H 6,55, N 17,66. C₁₅H₁₉N₃-C₆H₅C0₂ krever C 67,50, H 6,44,

N 17,89 %];

(2 H, t, J = 7,3 Hz, CH₂), 3,46 (2 H, t, J = 7,3 Hz, CH₂), 5,52 (2 H, s, CH₂), 7,22 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (1 H, s, Ar-H), 7,44-7,58 (4 H, m, Ar-H), 7,65 (1 H, s, Ar-H), 7,87-7,91 (2 H, m, Ar-H), 8,06 (1 H, s, Ar-H), 8,54 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 19

N. N- dimetvl- 2 - r 5 - ( 2- etvl tetrazol- 5- vlmetvl) - IH- indol- 3- vil - etylamin • oksalat

Fremstilt som beskrevet for eksempel 3 under anvendelse av etyljodid. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 140-142°C; (Funnet: C 55,71, H 6,26, N 21,35. C16H22N6- C2H204 krever C 55,66, H 6,23, N 21,64 %);

^*H NMR (360 MHz, D₂0) 6 1,54 (3 H, t, J = 7,4 Hz, CH₃), 2,91 (6 H, s, NMe₂), 3,21 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 3,47 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 4,34 (2 H, s, CH₂), 4,64 (2 H, q,

J = 7,4 Hz, CH₂CH₃), 7,17 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,33 (1 H, s, Ar-H), 7,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,59

Eksempel 20

N. N- dimetvl- 2-\ 5-( l- etvltetrazol- 5- vlmetvl)- lH- indol- 3- vl1-et^ylamin • oksalat

Fremstilt under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 4 under anvendelse av etyljodid. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 179°C (Me0H/Et₂0); (Funnet: C 55,59,

H 6,23, N 21,49. C₁₆H₂₂N₆-C₂H₂0₄ krever C 55,66, H 6,23,

N 21,64 %);

^*H NMR (360 MHz, D₂0) 6 1,32 (3 H, t, J = 7,4 Hz, CH₃), 2,90 (6 H, s, NMe₂), 3,21 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 3,46 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 4,38 (2 H, q, J = 7,4 Hz, CH₂), 4,47 (2 H, s, CH₂), 7,14 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,35 (1 H, s, Ar-H), 7,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,53 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 21

N. N- dimetvl- 2-\ 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vl)- lH- indol- 3- vlletylamin bisoksalat

Fremstilt som beskrevet for eksempel 16 fra 1,2,4-triazolnatriumderivat og 1-fluor-4-nitrobenzen. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 210°C (Me0H/Et₂0); [Funnet: C 50,11, H 4,78, N 16,35. C₁₄H₁₇N₅-1,9 (C₂H₂0₄) krever C 50,14, H 4,92, N 16,43 %);

(2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 3,50 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 7,44 (1 H, s, Ar-H), 7,47 (1 H, dd, J = 2,0 og 8,7 Hz, Ar-H), 7,63 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 8,36 (1 H, s, Ar-H), 9,05 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 22

4- r5-( 2- metylimidazol- l- yl) - lH- indol- 3- yll - N- metylpiperidin • bisoksalatseskih^ydrat

En løsning av 0,25 g (1,8 mmol) N-metyl-4-(formylmetyl )piperidin og 0,48 g (2,1 mmol) 4-(2-metylimidazolyl)-fenylhydrazinhydroklorid i 25 ml 4 % H₂S0₄ ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 16 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble gjort basisk med K₂C0₃-løsning og ekstrahert med 3 x 75 ml CH₂C1₂. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na₂S0₄) og fordampet og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel og eluering med CH₂Cl_2/EtOH/NH₃ (60:8:1) under dannelse av 0,12 g av tittelforbindelsen. Bisoksalatseski-hydratsaltet ble fremstilt, smp. 65-70°C (hygroskop!sk); [Funnet: C 52,97, H 5,51, N 11,07. C18H22N4• 2(C2H204)• 1, 5 H₂0 krever C 52,69, H 5,83, N 11,17 %];

^*H NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,96 - 2 , 08 ( 2 H, m, CH₂), 2,31-2,40 (2 H, m, CH₂), 2,56 (3 H, s, CH₃), 2,95 (3 H, s, CH₃), 3,20-3,27 (3 H, m, CH og CH₂), 3,64-3,68 (2 H, m, CH₂), 7,28

(1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,53 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,69 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,81 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H).

Eksempel 23

4- f 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl)- lH- indol- 3- vll- N- metvlpiperidin oksalat

En løsning av 0,1 g (0,71 mmol) N-metyl-4-(formylmetyl)piperidin og 0,185 g (0,71 mmol) 4-( 1,2,4-triazolyl-metyl )fenylhydrazindihydroklorid i 4 % H₂S0₄ ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble gjort basisk med K₂C0₃-løsning og ekstrahert med 2 x 100 ml CH₂C1₂. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/Et0H/NH₃ (40:8:1) under dannelse av 60 mg av tittelforbindelsen. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 218-220°C; [Funnet: C 58,61, H 6,03, N 17,94. C₁₇H₂₁N₅-1,02 (C₂H₂0₄) krever C 58,96, H 6,38, N 17,56 %] ;

^*H NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,88 -2 , 02 ( 2 H, m, CH₂), 2,20-2,34 (2 H, m, CH₂), 2,92 (3 H, s, CH₃), 3,10-3,24 (3 H, m, CH og CH₂), 3,60-3,64 (2 H, m, CH₂), 5,51 (2 H, s, CH₂), 7,21

(1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,26 (1 H, s, Ar-H), 7,51 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,69 (1 H, s, Ar-H), 8,05 (1 H, s, Ar-H), 8,55 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 24

1H- 4- r5-( 2- metylimidazol- l- yl)- lH- indol- 3- yll- piperidin bisoksalatdih^ydrat

1. 4- r5-( 2- metvlimidazol- l- vl)- lH- indol- 3- vn- N- benzvl-piperidin

Fremstilt fra N-benzyl-4-(formylmetyl)piperidin under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 22;

^XH NMR (360 MHz, CDC1₃) 6 1,80-1,94 (2 H, m, CH₂), 1,98-2,06 (2 H, m, CH₂), 2,14-2,24 (2 H, m, CH₂), 2,33 (3 H, s, CH₃), 2,76-2,85 (1 H, m, CH), 3,02-3,08 (2 H, m, CH₂), 3,60

(2 H, s, CH₂), 7,03-7,10 (4 H, m, Ar-H), 7,26-7,38 (5 H, m, Ar-H), 7,41 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H), 8,30 (1 H, br s, NH).

2. 1H-4- r 5-( 2- metvlimidazol- l- yl)- lH- indol- 3- vl1-piperidin • bisoksalatdihydrat

Til en løsning av 0,32 g (5,07 mmol) ammoniumformiat og 0,4 g (1,08 mmol) 4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-N-benzylpiperidin i 40 ml metanol ble tilsatt 0,4 g 10 % Pd/C og blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i 30 ml H₂0, ble gjort basisk med NH₃-løsning og ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na₂S0₄) og fordampet, og residuet ble kromatografert gjennom silikagel og eluert med CH₂Cl_2/Me0H/NH₃ (30:8:1) under dannelse av 0,2 g av det ønskede piperidin. Bisoksalatdihydratsaltet ble fremstilt, smp. 80°C (hygroskopisk); [Funnet: C 50,53, H 5,54, N 10,87. c_i7H_2oN₄^*2 (C₂H₂0₄)-2,2 H₂0 krever C 50,43, H 5,72, N 11,20 %);

^*H NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,91-2 , 03 ( 2 H, m, CH₂), 2,30-2,34 (2 H, m, CH₂), 2,55 (3 H, s, CH₃), 3,19-3,36 (3 H, m, CH og CH₂), 3,55-3,62 (2 H, m, CH₂), 7,28 (1 H, dd, J = 1,2 og 8,6 Hz, Ar-H), 7,44 (1 H, s, Ar-H), 7,47 (1 H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 7,69 (1 H, d, J =

Eksempel 25

1H-4- r 5-( 1. 2, 4- triazol- l- vlmetyl)- lH- indol- 3- vl1- piperidin oksalat

Fremstilt fra N-benzyl-4-( formylmetyl )piperidin og 4-(1,2,4-triazolylmetyl)fenylhydrazindihydroklorid under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 23 og 24. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 272°C; [Funnet: C 58,27, H 5,56,

N 18,79. C₁₆H₁₉N₅-C₂H₂0₄ krever C 58,21, H 5,70, N 18,86 %);

^XH NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,86-1,98 ( 2 H, m, CH₂), 2,24-2,28 (2 H, m, CH₂), 3,15-3,36 (3 H, m, CH og CH₂), 3,52-3,56

(2 H, m, CH₂), 5,51 (2 H, s, CH₂), 7,21 (1 H, dd, J = 1,6 og 8_.5 Hz, Ar-H), 7,27 (1 H, s, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,70 (1 H, d, J = 1,6 Hz, Ar-H), 8,09 (1 H, s, Ar-H), 8,60 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 26

lH- 3- T5-( 2- metylimidazol- l- yl)- lH- indol- 3- yl1- pyrrolidin bisoksalat

1. 3- r 5-( 2- metvlimidazol- l- vl)- lH- indol- 3- vll- N- benzvl-pyrrolidin

Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4-(2-metylimidazolyl)fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 22;

^*H NMR (360 MHz, CDC1₃) 6 1,98-2,06 (1 H, m, CH av CH₂), 2,34 (3 H, s, CH₃), 2,34-2,44 (2 H, m, 2 av CH av CH₂), 2,71 (1 H, t, J = 7,4 Hz, CH av CH₂), 2,80 (1 H, t, J = 6,9 Hz, CH av CH₂), 3,05 (1 H, t, J = 8,7 Hz, CH av CH₂), 3,61-3,73

(1 H, m, CH), 3,72 (2 H, ABq, J = 13 Hz, CH₂), 6,95-7,14 (4 H, m, Ar-H), 7,22-7,41 (5 H, m, Ar-H), 7,40 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,66 (1 H, s, Ar-H), 8,30 (1 H, br s NH).

2. 1H-3- r 5-( 2- metvlimidazol- l- yl)- lH- indol- 3- vll-pyrrolidin • bisoksalat

Fremstilt fra det foregående N-benzylpyrrolidin under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 24. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 210-213°C (metanol/eter); [Funnet: C 53,93, H 5,22, N 12,50. C₁₆H₁₈N₄-2 (C₂H₂0₄) krever C 53,81, H 4,97, N 12,55 %);

^*H NMR (360 MHz, D₂0) 6 2,91-2,30 (1 H, m, CH av CH₂), 2,55 (3 H, s, CH₃), 2,55-2,60 (1 H, m, CH av CH₂), 3,35-3,64

(3 H, m, CH og CH₂), 3,80-3,90 (2 H, m, CH₂), 7,30 (IH, dd, J = 2 og 8,6 Hz, Ar-H), 7,47 (1 H, d, 3 = 2 Hz, Ar-H), 7,50 (1 H, s, Ar-H), 7,53 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,70 (1 H, d, J =

Eksempel 27

N- metyl- 3- r 5-( 2- metvlimidazol- l- vl)- lH- indol- 3- yl1- pyrrolidin bisoksalat

Til en avkjølt (0°C), omrørt blanding av 0,12 g

(0,45 mmol) lH-3-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin, 0,136 g (2,3 mmol) eddiksyre og 71 mg (1,1 mmol) NaCNBH₃ i 15 ml metanol ble det dråpevis tilsatt en løsning av formaldehyd (89 mg av en 38 % w/w-løsning i H₂0, 1,1 mmol) i 10 ml metanol. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 0,1 t før oppvarming til romtemperatur og omrøring i 1,5 t. 10 ml mettet K₂C0₃-løsning ble tilsatt og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble tørket (Na₂S0₄) og fordampet. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/Me0H/NH₃ (60:8:1) under dannelse av 0,1 g av tittelproduktet. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 191-194°C (MeOH/Et₂0); [Funnet: C 54,39, H 5,30, N 11,87. C17H20N4- 2 (C₂H₂0₄)-0,2 H₂0 krever C 54,36, H 5,30, N 12,07 %] ;

^XH NMR (360 MHz, D20 ) 6 2 , 26 - 2 , 45 (1 H, m, CH av CH₂), 2,55 (3 H, s, Me), 2,62-2,75 (1 H, m, CH av CH₂), 3,02 og 3,03 (totalt 3 H, s, Me), 3,23-3,45 (2 H, m, CH₂), 3,60-3,68, 3,77-4,1 og 4,12-4,15 (totalt 3 H, hver m, CH og CH₂), 7,30 (1 H, d, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,48 (1 H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H), 7,52 (1 H, s, Ar-H), 7,53 (1 H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H), 7,70 (1 H, d, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,78 (1 H, s, Ar-H).

1H- 4- r5- imidazol- l- vl- lH- indol- 3- vllpiperidin • bisoksalat

Fremstilt fra N-benzyl-4-(formylmetyl)piperidin og 4-(imidazolyl)fenylhydrazinhydroklorid under anvendelse av prosedyrene beskrevet for eksempel 22 og 24. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 155-157°C; [Funnet: C 54,32, H 5,50,

N 11,66. C16H18N4- 2(C2H204)- 0,3(Et20) krever C 54,33, H 5,38,

N 11,96 %];

^*H NMR (360 MHz, D₂0) 6 1,90-2,04 (2 H, m, CH₂), 2,32 (2 H, br d, J = 13 Hz, CH₂), 3,20-3,32 (3 H, m, CH og CH₂), 3,55-3,60 (2 H, m, CH₂), 7,41-7,44 (2 H, m, Ar-H), 7,64 (1 H, s, Ar-H), 7,68 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,85, (1 H, s, Ar-H), 7,92 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 9,06 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 29

1H-4- r5-( 1. 2. 3- triazol- l- vl)- lH- indol- 3- vllpiperidin • hemioksalat

Fremstilt fra N-benzyl-4-(formylmetyl)piperidin og 4-(l,2,3-triazolyl)fenylhydrazinhydroklorid under anvendelse av prosedyrene beskrevet for eksempel 22 og 24. Hemioksalatsaltet ble fremstilt, smp. 278°C (MeOH/Et₂0); [Funnet: C 61,84,

H 6,10, N 22,21. C₁₅H₁₇N₅-0,5(C₂H₂0₄) krever C 61,53, H 5,81,

N 22,42 %];

^XH NMR (360 MHz, D₆-DMS0) 6 1,66-1,82 (2 H, m, CH₂), 1,98-2,06 (2 H, m, CH₂), 2,83-2,89 (2 H, m, CH₂), 2,98-3,08

(1 H, m, CH), 3,21 (2 H, br d, J = 12,5 Hz, CH₂), 7,28 (1 H, s, Ar-H), 7,51-7,56 (2 H, m, Ar-H), 7,93 (1 H, s, Ar-H), 8,05

Eksempel 30

N- metyl- 4- T 5- imidazol- l- yl- lH- indol- 3- vnpiperidin seskioksalat

Fremstilt fra N-metyl-4-( formylmetyl)piperidin og 4-(imidazolyl )fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 22. Seskioksalatsaltet ble fremstilt, smp. 217°C; [Funnet: C 57,41, H 5,83, N 13,30. C₁₇H₂₀N₄-1,5 (C2H204)• 0,14 (CH₃0H) krever C 57,61, H 5,66, N 13,34 %];

^XH NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,94 - 2 , 06 ( 2 H, m, CH₂), 2,34-2,38 (2 H, m, CH₂), 2,94 (3 H, s, CH₃), 3,20-3,27 (3 H, m, CH og CH₂), 3,63-3,67 (2 H, m, CH₂), 7,40-7,43 (2 H, m, Ar-H), 7,64 (1 H, s, Ar-H), 7,68 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,84

(1 H, s, Ar-H), 7,90 (1 H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H), 9,07 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 31

N-metyl-4- T 5-( 1. 2. 3- triazol- l- vl)- lH- indol- 3- yllpiperidin • hemioksalat

Fremstilt fra N-metyl-4-(f ormylmetyl )piperidin og 4-(l,2,3-triazolyl)fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 22. Hemioksalatsaltet ble fremstilt, smp. 251-254°C (Me0H/Et₂0); [Funnet: C 62,21, H 6,49, N 21,21. C₁₆H₁₉N₅-0,5 (C₂H₂O₄)-0,l H₂0 krever C 62,22, H 6,20, N 21,34 %] ;

^XH NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,69 - 2 , 01 (2 H, m, CH₂), 2,25-2,31 (2 H, m, CH₂), 2,94 (3 H, s, CH₃), 3,04-3,20 (3 H, m, CH og CH₂), 3,61-3,65 (2 H, m, CH₂), 7,32 (1 H, s, Ar-H), 7,44

(1 H, dd, J = 1,9 og 8,7 Hz, Ar-H), 7,58 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,86 (1 H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H), 7,94 (1 H, s, Ar-H), 8,29 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 32

N-metvl-3- r5-( 1. 2. 3- triazol- l- yl)- lH- indol- 3- yllpyrrolidin • oksalat

Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4- (1,2,3-triazolyl)fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 26 og 27. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 154-156°C (MeOH/Et₂₀); [Funnet: C 57,06, H 5,39, N 19,43. C₁₅H₁₇N₅-C₂H₂0₄ krever C 57,14, H 5,36, N 19,60 %];

^XH NMR (360 MHz, D₂0) 6 2,23-2,38 (1 H, m, CH av CH₂), 2,55-2,69 (1 H, m, CH av CH₂), 3,01 (3 H, s, Me), 3,13-3,42 og 3,55-3,60 (totalt 2 H, hver m, CH₂), 3,70-4,09 (3 H, m, CH og CH₂), 7,39 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,42-7,46 (1 H, m, Ar-H), 7,58 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,62 (1 H, s, Ar-H), 7,93 (IH, s, Ar-H), 8,30 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 33

N- metvl- 3- f 5-( 2- metvlimidazol- 1- ylmetyl)- IH- indol- 3- vil-pyrrolidin • bisoksalat

Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4-(2-(metyl)imidazol-l-ylmetyl)fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 26 og 27. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 152-153°C; [Funnet: C 55,41, H 5,51, N 11,61. C₁₈H₂₂N₄-2(C₂H₂0₄) krever C 55,69, H 5,52, N 11,81 %] ;

^*H NMR (360 MHz, D₂0) 6 2,22-2,46 (1 H, m, CH av CH₂), 2,58-2,76 (1 H, m, CH av CH₂), 2,65 (3 H, s, Me), 3,02 og 3,03 (totalt 3 H, s, Me), 3,21-3,44, 3,60-3,67, 3,75-3,95 og 4,09-4,14 (totalt 5 H, hver m, CH og 2 av CH₂), 5,42 (2 H, s, CH₂), 7,17-7,19 (1 H, m, Ar-H), 7,32 (2 H, s, Ar-H), 7,39 (1 H, d,

J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,56 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,67 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 34

N- metvl- 3- r5- imidazol- l- yl- lH- indol- 3- vl1pyrrolidin bisoksalat

Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4-(imidazolyl)fenylhydrazinhydroklorid under anvendelse av prosedyrene beskrevet for eksempel 26 og 27. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 173-175°C (MeOH/Et₂0); [Funnet: C 53,94,

H 5,07, N 12,51. C₁₅^H₁₈N₄-2(C₂H₂0₄) krever C 53,81, H 4,97,

N 12,55 %];

^XH NMR (360 MHz, D₂0) 6 2,26-2,45 og 2,60-2,78 (hver

1 H, hver m, CH₂), 3,02 og 3,03 (totalt 3 H, hver s, Me), 3,23-3,45, 3,61-3,66, 3,78-3,95 og 4,11-4,16 (totalt 5 H, hver m, 2 av CH₂ og CH), 7,42 og 7,45 (totalt 1 H, hver s, Ar-H), 7,49

(1 H, d, J = 9,2 Hz, Ar-H), 7,65 (1 H, s, Ar-H), 7,69 (1 H, d, J = 9,2 Hz, Ar-H), 7,86-7,89 (2 H, m, Ar-H), 9,09 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 35

N- metvl- 3- r 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl)- lH- indol- 3- vl1 - pyrrolidin • seskioksalat • hemihydrat

Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4-(l,2,4-triazolylmetyl)fenylhydrazindihydroklorid som beskrevet for eksempel 26 og 27. Seskioksalathemihydratsaltet ble fremstilt, smp. 59-61°C (isopropylalkohol/Et₂0); [Funnet: C 55,10, H 5,79, N 16,99. C₁₆H₁₉N₅-1,3 (C₂H₂O₄)^«0,4 H₂0 krever C 55,08, H 5,57, N 17,27 %];

^XH NMR (360 MHz, D20 ) 6 2,20-2,42 og 2,54-2,72 (hver 1 H, hver m, CH₂), 3,00 og 3,02 (totalt 3 H, hver s, Me), 3,16-3,42, 3,56-3,62, 3,72-3,76, 3,82-3,94 og 3,98-4,10 (totalt 5 H, hver m, 2 av CH₂ og CH), 5,52 (2 H, s, CH₂), 7,22-7,24 (totalt 1 H, hver s, Ar-H), 7,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,66 (1 H, s, Ar-H), 8,06 (1 H, s, Ar-H), 8,58 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 36

N- metvl- 3- r5- imidazol- l- ylmetyl- lH- indol- 3- vnpyrrolidin • oksalat • hemihydrat

Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4- (imidazol-1-ylmetyl)fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 26 og 27. Oksalathemihydratsaltet ble fremstilt, smp. 101-104°C (isopropylalkohol/Et₂0); [Funnet: C 59,51,

H 6,35, N 14,54. C17H20N4-C2H204-0, 6 H₂0_'0,1 ^PrOH) krever

C 59,86, H 6,25, N 14,47 %];

^XH NMR (360 MHz, D20 ) 6 2 , 26 - 2 , 42 (1 H, m, CH av CH₂), 2,60-2,74 (1 H, m, CH av CH₂), 3,03 (3 H, s, Me), 3,16-4,12

(5 H, br m, 2 av CH₂ og CH), 5,45 (3 H, s, Me), 7,27 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,5 Hz, Ar-H), 7,31 (1 H, s, Ar-H), 7,38-7,40 (2 H, m, Ar-H), 7,58 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,70 (1 H, s, Ar-H), 8,39 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 37

N. N- dimetyl- 2- f 5-( 2- aminoimidazol- l- yl )- lH- indol- 3- vl1 etylamin bisoksalat

Fremstilt fra 2-aminoimidazol og 4-fluornitrobenzen som beskrevet i eksempel 16. For å forhindre reaksjon av aminoimidazolet med natriumnitritt under diazoteringsbetingel-sene ble aminogruppen beskyttet som acetamid med Ac₂0/Ac0H før hydrogenering og hydrazindannelse. Fischerreaksjon av 4-[2-(metylkarbonylamino)imidazol-l-yl] fenylhydrazin med N,N-di-metylaminobutanaldimetylacetal ga tittelproduktet. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 199-200°C (Me0H/Et₂0); [Funnet: C 50,35, H, 5,06, N 15,05. C₁₅H₁₉N₅-2,1 (C₂H₂0₄) krever C 50,31, H 5,10, N 15,28 %];

(2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 3,50 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 6,97 (2 H, s, Ar-H), 7,29 (1 H, dd, J = 1,8 og 8,7 Hz, Ar-H), 7,48 (1 H, s, Ar-H), 7,67 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,78 (1 H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H).

Eksempel 38

N. N- dimetyl- 2- r 5-( 2- aminoimidazol- l- vlmetyl )- lH- indol- 3- vl1 - etylamin • seskioksalat

Til en avkjølt (-15°C) og omrørt suspensjon av 50 g (423 mmol) 4-aminobenzonitril i 550 ml konsentrert saltsyre ble det dråpevis tilsatt en løsning av 31,5 g (457 mmol) natriumnitritt i 200 ml vann i en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt under -10°C. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen raskt filtrert for å fjerne faste bestanddeler, og filtratet ble porsjonsvis tilsatt til en avkjølt (-20°C) og omrørt løsning av 477 g (2,1 mol) tinn-(II)kloriddihydrat i 370 ml konsentrert saltsyre i en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt under -10°C. Etter ytterligere 15 minutter ved -10 til 0°C ble det hvite bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med 4 x 250 ml dietyleter og ble tørket under dannelse av 56 g (78 %) av tittelforbindelsen; smp. 235-237°C (etanol-vann 1:1);

^*H NMR (250 MHz, DMS0-d₆) 6 10,50 (3 H, br s, -N⁺H₃), 9,10 (1 H, br s, -NH-), 7,71 (2 H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,03 (2 H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H);

Til en omrørt suspensjon av 50 g 4-cyanofenylhydrazin i en blanding av etanol og vann (5:1; 2 1) ble det tilsatt 45 g 4-klorbutanaldimetylacetal og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 t. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet ble destillert azeotropt med toluen under dannelse av et brunt, fast materiale. Krystalli-ser ing av dette urene materialet fra 150 ml metanol ga 23 g (35 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale; smp. 270-274°C;

^XH NMR (250 MHz, DMS0-d₆) 6 11,60 (1 H, br s, indol N-H), 8,17 (1 H, d, J = 1,1 Hz, Ar-H), 7,97 (3 H, br s, -N⁺H₃), 7,54 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,46 (1 H, s, Ar-H), 7,44

(1 H, dd, J = 8,5 og 1,1 Hz, Ar-H), 3,05 (4 H, br s, -CH2CH2N-) ;

3. N- tert.- butvloksykarbonyl- 2- f5- cyano- lH- indol- 3- yl1 - etylamin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i 58 % utbytte fra det foregående tryptamin under anvendelse av de betingelser som er beskrevet for eksempel 1 (trinn 4); hvitt, fast materiale; smp. 132-134°C (heksan-etylacetat);

^*H NMR (250 MHz, CDC1₃) 6 8,42 (1 H, br s, indol N-H), 7,93 (1 H, s, Ar-H), 7,41 (2 H, s, Ar-H), 7,12 (1 H, d,

J = 2,2 Hz, Ar-H), 4,71 (1 H, br s, -NH-), 3,44 (2 H, q, J = 6,9 Hz, -CH₂NH-), 2,94 (2 H, t, J = 6,9 Hz, Ar-CH₂-), 1,45

(9 H, S, t-Bu);

4. N- tert. - butyloksykarbonyl - 2 - T 5 - aminomet yl - IH - indol-3-^yllet^ylamin

En løsning av 11,3 g av produktet fra det foregående trinn i en blanding av 750 ml absolutt etanol og 22 ml kloro-form ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm² over 1 g platina(IV)oksid i 28 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmid-lene ble fjernet under vakuum. Flashkromatografi av residuet (silikagel, diklormetan-metanol-ammoniakk 90:10:1) ga 9,5 g (82 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale; smp. 147-149°C;

^XH NMR (360 MHz, CDC1₃) 6 8,04 (1 H, br s, indol N-H), 7,52 (1 H, s, Ar-H), 7,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,16 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,03 (1 H, s, Ar-H), 4,61 (IH, br s, -NHBOC), 3,96 (2 H, s, Ar-CH₂NH₂), 3,45 (2 H, br q, -CH₂NHB0C), 2,95 (2 H, t, J = 6,8 Hz, Ar-CH₂-), 1,43 (9 H, s, t-Bu);

5. N- tert. - butvloksvkarbonvl- 2- T 5- dimetvlaminometvl- lH-indol- 3- ylletylamin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i 71 % utbytte fra produktet fra det foregående trinn under anvendelse av de betingelser som er beskrevet for eksempel 3 (trinn 3); farge-løs, tykk olje;

aH NMR (250 MHz, CDC1₃) 6 8,07 (1 H, br s, indol N-_H), 7,50 (1 H, s, Ar-H), 7,31 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,16 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,02 (1 H, s, Ar-H), 4,61

(1 H, br s, -NH-), 3,54 (2 H, s, Ar-CH₂N-), 3,45 (2 H, q, J = 6,2 Hz, -CH₂NH-), 2,94 (2 H, t, J = 6,2 Hz, Ar-CH₂-), 2,27

6. N- tert. - butvloksykarbonyl- 2- T 5- trimetvlammoniummetyl-lH- indol- 3- ylletylamin • jodid

En løsning av 2,9 g av produktet fra trinn 5 i en blanding av 170 ml vannfri dietyleter og 36 ml jodmetan fikk stå ved romtemperatur i 16 timer i mørket. Det hvite, faste materialet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med dietyleter og tørket over fosforpentoksid ved 50°C under vakuum under dannelse av 4,2 g (100 %) av tittelforbindelsen; smp. 199-202°C (spaltning);

^XH NMR (360 MHz, DMS0-d₆) 6 11,09 (1 H, br s, indol N-H), 7,69 (1 H, s, Ar-H), 7,44 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,26 (1 H, s, Ar-H), 7,19 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 6,89

(1 H, br t, -NH-), 4,57 (2 H, s, Ar-CH₂N-), 3,23 (2 H, q, J = 7,6 Hz, -CH₂NH-), 3,01 (9 H, s, -N^*Me₃), 2,83 (2 H, t, J =

7,6 Hz, Ar-CH₂-), 1,37 (9 H, s, t-Bu); m/z (FAB) 332. (Funnet: C 49,30, H 6,55, N 8,79. C₁₉H₃₀IN₃O₂ krever: C 49,68, H 6,58, N 9,15 %).

7. N- tert.- butyloksykarbonyl- 2- T5-( 2- nitroimidazol- l-ylmetvl)- lH- indol- 3- vlletylamin

Natriumhydrid (0,6 g av en 60 % dispersjon i olje) ble tilsatt til en omrørt løsning av 1,61 g (14,2 mmol) 2-nitroimidazol i 65 ml DMF ved romtemperatur. Etter 0,5 t ble en løsning av 3,26 g (7,1 mmol) av det foregående metjodid i 40 ml DMF tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 t og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 t. Vandig opparbeidelse etterfulgt av flashkromatografi av det urene produkt ga 2,6 g av tittelforbindelsen;

^XH NMR (360 MHz, CDC1₃) 6 1,43 (9 H, s, t-Bu), 2,94 (2 H, t, J = 7,0 Hz, CH₂), 3,40-3,48 (2 H, m, CH₂), 5,69 (2 H, s, CH₂), 7,01 (1 H, s, Ar-H), 7,09 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,10 (2 H, s, Ar-H), 7,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,54

8. 2- r 5-( 2- nitroimidazol- l- vlmetvl)- lH- indol- 3- vll-et^ylamin

En løsning av 2,6 g (6,7 mmol) av det foregående imidazol i 150 ml 90 % HC0₂H ble omrørt ved romtemperatur i 1,25 t. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av MeOH og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi på silikagel og eluering med CH₂Cl_2/Et0H/NH₃ (30:8:1). Produktet (0,73 g) ble erholdt som en gul olje;

^XH NMR (360 MHz, d₄-Me0H) 6 2,87-2,94 (4 H, m, 2 av CH₂), 5,71 (2 H, s, CH₂), 7,05 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,11 (1 H, s, Ar-H), 7,12 (1 H, s, Ar-H), 7,35 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,39 (1 H, s, Ar-H), 7,55 (1 H, s, Ar-H).

9 . N, N- dimetvl- 2- T5-( 2- nitroimidazol- l- vlmetvl)- lH-indol- 3- ylletylamin

Fremstilt fra det foregående tryptamin under anvendelse av betingelsene beskrevet for eksempel 3 (trinn 3);

^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) 6 2,33 (6 H, s, N(Me)₂), 2,62 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 2,92 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 5,68 (2 H, s, CH₂), 7,00 (1 H, d, J = 1,0 Hz, Ar-H), 7,07 (1 H, dd, J = 1,0 og 8,2 Hz, Ar-H), 7,09 (1 H, d, J = 2,4 Hz, Ar-H), 7,10 (1 H, d, J = 2,4 Hz, Ar-H), 7,35 (1 H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,53 (1 H, s, Ar-H), 8,19 (1 H, br s, indol-NH).

10_. N. N- dimetvl- 2- T5-( 2- aminoimidazol- l- ylmetyl)- lH-indol- 3- ylletylamin • seskioksalat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra trinn 9 under anvendelse av betingelsene beskrevet for eksempel 5 (trinn 2). Seskioksalatsaltet ble fremstilt, smp. 211-212°C (Me0H/Et₂0); [Funnet: C 54,46, H 6,08, N 16,53. C₁₆H₂₁N₅-1,5 (C₂H₂0₄)-0,06 (MeOH) krever C 54,46, H 5,81,

N 16,66 %];

(2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 3,49 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH₂), 5,16 (2 H, s, CH₂), 6,77 (1 H, d, J = 2,3 Hz, Ar-H), 6,83 (1 H, d, J = 2,3 Hz, Ar-H), 7,19 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,5 Hz, Ar-H), 7,39 (1 H, s, Ar-H), 7,56 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,61 (1 H, s, Ar-H).

Eksempel 39

1. N- benzvl- 2 r 5-( 1. 2. 4- triazol- 1- vlmetvl)- lH- indol- 3-vl1etylamin

Til en løsning av 1,5 g (6,2 mmol) 2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin i 30 ml EtOH ble det tilsatt 0,66 g (6,2 mmol) friskt destillert benzaldehyd og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 21 t. 0,24 g (6,3 mmol) NaBH₄ ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 10 min ved romtemperatur og den resulterende blanding ble omrørt i 0,5 t før løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Det resulterende residu ble tatt opp i 10 ml vann og ble surgjort med 15 ml 1 N HC1. Blandingen ble deretter gjort basisk med 2 N NaOH og ble ekstrahert med 4 x 50 ml EtOAc. De kombinerte organiske faser ble vasket med 30 ml saltvann, ble tørket og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel og eluering med CH₂C1_2/-MeOH (85:15) ga tittelproduktet (1,38 g, 67 %);

^*H NMR (360 MHz, CDC1₃) 6 2,94 (4 H, s, 2 av CH₂), 3,80 (2 H, s, CH₂), 5,38 (2 H, s, CH₂), 7,04 (IH, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,08 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,18-7,30

(5 H, m, Ar-H), 7,32 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,54 (1 H, s, Ar-H), 7,94 (1 H, d, 3 = 2 Hz, Ar-H), 8,17 (1 H, br s, indol-NH).

2. N- benzvl- N- metvl- 2- r 5-( 1. 2. 4- triazol- 1- vlmetvl)- 1H-indol- 3- vnetylamin

Til en omrørt løsning av 1,14 g (3,4 mmol) av det foregående amin i 45 ml vannfri DMF ble det tilsatt 0,89 g (6,4 mmol) K₂C0₃ og 0,46 g (3,7 mmol) dimetylsulfat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 t før tilsetning av 90 ml H₂0 og ekstrahering med 2 x 100 ml EtOAc. De kombinerte organiske løsninger ble vasket med 40 ml saltvann, ble tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/Me0H (90:10) under dannelse av det ønskede produkt (0,69 g);

^XH NMR (360 MHz, CDC1₃) 6 2,34 (3 H, s, CH₃), 2,70-2,76 (2 H, m, CH₂), 2,94-3,00 (2 H, m, CH₂), 3,60 (2 H, s, CH₂), 5,38 (2 H, s, CH₂), 7,04 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,08 (1 H, dd, J = 2 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,20-7,36 (6 H, m, Ar-H), 7,44 (1 H, s, Ar-H), 7,94 (1 H, s, Ar-H), 7,96 (1 H, s, Ar-H), 8,18 (1 H, br s, indol-NH).

3. N- metvl- 2- r 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl)- lH- indol- 3-ylletylamin • oksalat

En l_øsning av 0,69 g (2,0 mmol) av det foregående benzylamin i 100 ml etanol og 2 ml 2 N HC1 ble hydrogenert ved 2,_1kg/cm² over 0,6 g 10 % Pd/C i 4 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo, løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH₂Cl_2/Et0H/NH₃ (40:8:1) under dannelse av tittel-N-metylaminet (0,34 g, 68 %). Oksalatsaltet ble fremstilt og krystallisert fra isopropylalkohol; smp. 149-150°C; [Funnet: C 55,42, H 5,72, N 19,55. C14H17N5• C2H204• 0,15 (iPA) krever C 55,72, H 5,75, N 19,76 %];

^*H NMR (360 MHz, D₂0) 6 2,44 (3 H, s, CH₃), 2,87-2,98 (4 H, m, 2 av CH₂), 5,41 (2 H, s, CH₂), 7,05 (1 H, s, Ar-H), 7,09 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,57 (1 H, s, Ar-H), 7,96 (1 H, s, Ar-H), 7,99 (1 H, s, Ar-H).

Tabletter inneholdende 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 og 100,0 mg av de etterfølgende forbindelser ble fremstilt som illustrert idet etterfølgende: N,N-dimetyl-2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin • oksalat

N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin • benzoat

N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamin • succinat

N-metyl-4-[5-imidazol-l-yl-lH-indol-3-yl]piperidin seskioksalat

N-metyl-3-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin • oksalat

Alt av den aktive forbindelse, cellulosen og en del av maisstivelsen ble blandet og granulert til 10 % mais-stivelsespasta. Den resulterende granulering ble siktet, tørket og blandet med resten av maisstivelsen og magnesium-stearatet. Den resulterende granulering ble deretter presset til tabletter inneholdende 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg og 100 mg av den aktive bestanddel pr. tablett.