Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-he teroaryloxy-(3-carbo linder ivater.

De nye forbindelser utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De påvirker i særdeleshet sentralnervesystemet og egner seg derved som psykofarmaka.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryloxy-[3-carbolinderivater av generell formel I

hvori

R betegner en 2-pyridylrest eventuelt substituert i 5-stilling med halogen, nitro, amino eller cyano, en 2-pyrazinyl-rest, 2-pyrimidinylrest, en 2-thiazolylrest som eventuelt er substituert i 5-stilling med nitro, eller en 2-furylrest substituert i 5-stilling med ethoxycarbonyl,

R 2betegner hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, X betegner en COOR 3 -gruppe hvori R 3 betegner H eller c_;l-C_4~ alkyl, eller en oxadiazolylrest av formel

hvori R⁶ betegner C^-C^-alkyl.

Substituenten OR¹ kan stå i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling, fortrinnsvis i 5- eller 6-stilling av (3-carbolinet.

Det er kjent at bestemte steder i sentralnervesystemet hos hvirveldyr utviser en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (Squires, R.F. og Braestrup, C, Nature (London) 266 (1977), 734). Disse steder benevnes som benzodiazepin-reseptorer.

Reseptoraffiniteten som er viktig for de farmakologiske egenskaper hos de nye forbindelser, ble bestemt ved under-søkelse av fortrengningsevnen av radioaktivt merket flu-nitrazepam fra benzodiazepin-reseptorer.

Fortrengningsaktiviteten av de nye forbindelser angis som IC_^q- og ED_5Q-verdier. IC_50~verdien angir den konsen-trasjon som bevirker en 50% fortrengning av den spesifikke binding av H^3-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et totalvolum på 0,55 ml av en suspensjon av hjernemembran, eksempelvis fra rotter.

0,5 ml av en suspensjon av ubehandlet rotteforhjerne i 25 mM KH₂P0₄, pH = 7,1 (5-10 mg vev/prøve) ble inkubert i 40 til 60 minutter ved 0°C sammen med ³H-diazepam (spesifikk aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller ³H-flunitrazepam (spesifikk aktivitet 87 Ci/mmol, 1 nM). Etter inkubering ble suspensjonen filtrert gjennom en glassfritte, residuet ble vasket to ganger med kald bufferløsning, og radioaktiviteten ble målt i en scintillasjonsteller.

Forsøket ble deretter gjentatt, imidlertid slik at det før tilsetning av radioaktivt merket benzodiazein ble tilsatt en mengde eller en overskytende mengde av den forbindelse hvor fortrengningsaktivitet skulle bestemmes. På grunnlag av de erholdte verdier kan deretter IC_^-verdien beregnes.

ED₅₀-verdien angir den dose av en forsøkssubstans som bevirker en reduksjon av den spesifikke binding av flu-nitrazepam til benzodiazepinreseptoren i en levende hjerne til 50% av kontrollverdien.

Grupper av mus ble normalt intraperitonealt injisert forsøkssubstansen ved forskjellige doser. Etter 15 minutter ble musene intravenøst administrert 3 H-flunitrazep;am. Etter ytterligere 20 minutter ble musene avlivet, forhjernen ble fjernet, og radioaktiviteten av forhjernen ble målt ved hjelp av scintillasjonstelling. ED_^Q-verdien ble bestemt ut fra dose/virkningskurvene.

De nye forbindelser av generell formel I utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. I særdeleshet virker de på sentralnervesystemet og kan derved anvendes som psykofarmaka innen humanmedisinen. De nye forbindelser utviser i særdeleshet anxiolyttisk og antikonvulsiv aktivitet. For undersøkelse av den anxiolyttiske virkning ble forbindelsene testet ved 4-platetesten ifølge metoden beskrevet av Boissier et al., Eur. J. Pharmacol. 4_^ 145-150 (1968). I tabellen er angitt den minimale, minste dose (MED) som øker den lokomotoriske aktivitet av de testede dyr etter i.p. behandling.

Særlig foretrukne forbindelser er 6-(5-brom-2-pyridyloxy) -4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester og 5-(5-klor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3- (3-ethyl-l, 2 , 4-oxadiazol-5-yl) -(3-carbolin.

Forbindelsene av generell formel I kan i særdeleshet anvendes for behandling av angst ledsaget av depresjoner, epilepsi, søvnforstyrrelser, spastisitet og muskelrelaksasjon under bedøvelse. De nye forbindelser utviser også amnetiske, hhv. hukommelsesfremmende egenskaper.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at

hvori R''' har den i formel I angitte betydning, omsettes med et azabutadien av formel III3 . 3 hvori X betegner en COOR -gruppe hvori R betegner lavere alkyl eller en oxadiazolylrest av formelhvori R⁶ har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av syrer, eller b) et (3-carbolinderivat av generell formel IV

hvori X og R har de ovenfor angitte betydninger, forethres

med halogen R*, hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller

1 2 hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formel (R 6 CO)20 hvori R 6 har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse av generell formel I hvori X betegnerhvori R^ har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt deretter at de ifølge fremgangsmåte a), b) eller c) fremstilte forbindelser a) hvori R"*" betegner 0₂N-heteroaryl, reduseres til H_-jN-heteroaryl-forbindelser, og at disse, om ønsket, deretter overføres i N=C-heteroaryl-forbindelser, og (3) hvori R"*" betegner halogenheteroaryl, dehalogeneres, og 3 3 ₇) hvori X betegner COOR , hvori R betegner lavere alkyl, omestres eller forsåpes.

> Ifølge fremgangsmåte a) skjer omsetningen av indolderivatet av generell formel II med azadienet i nærvær av syrer ved temperaturer mellom 50 og 200°C. Omsetningen ut-føres eksempelvis slik at indolderivatet og azabutadien av

formel III oppvarmes i en alifatisk carboxylsyre slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre eller trifluoreddiksyre, eller i et uorganisk miljø slik som fosforsyre, polyfosforsyre, osv.

Inerte, organiske l_øsningsmidler slik som f.eks. toluen, ethylacetat, dioxan, dimethoxyethan, acetonitril, diklormethan o.l., kan også tilsettes.

Omsetningen kan imidlertid også utf_øres i nærvær av katalytiske mengder av en mineralsyre slik som svovelsyre, saltsyre, perklorsyre etc, i et av de ovenfor angitte, inerte løsningsmidler, og er generelt fullført etter 2 til 10 timer.

Forethringen av (3-carbolinderivatet av generell formel IV ifølge fremgangsmåte b) skjer eksempelvis ved at en reaktiv heteroarylforbindelse omsettes i et polart løs-ningsmiddel slik som f.eks. dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, acetonitril eller ethanol i nærvær av en base, ved temperaturer opptil løsningsmidlets kokepunkt. Som reaktive heteroarylforbindelser er i særdeleshet halogenider slik som klorid, bromid eller jodid, såvel som mesylat eller tosylat egnet.

Som baser kommer alkaliforbindelser slik som eksempelvis natrium- eller kaliumhydroxyd, natrium- eller kaliumcarbonat o.l. i betraktning, eventuelt også i nærvær av faseoverfør-ingskatalysatorer slik som f.eks. kroneether eller Aliquat^® 336.

Hensiktsmessig arbeides det under inertgassatmosfære, eksempelvis under nitrogen eller argon.

Reduksjonen av nitrogruppen til aminogruppen kan eksempelvis utføres katalytisk i polare løsningsmidler ved romtemperatur under H_2~trykk eller normaltrykk.

Fortrinnsvis anvendes det som katalysator palladium på en bærer slik som carbon, eller platina i finfordelt form.

Som polare løsningsmidler for reduksjonen er eksempelvis egnet alkoholer eller ethere slik som methanol, ethanol, diethylether, tetrahydrofuran eller blandinger derav.

Innføring av cyanogruppen skjer eksempelvis etter Sandmeyer-reaksjonen idet de fra aminoforbindelser med nitritter intermediært dannede diazoniumsalter omsettes med alkalicyanider i nærvær av Cu-I-cyanid.

Den katalytiske dehalogenering utføres eksempelvis med palladium på carbon (10%) under tilsetning av organiske baser slik som f.eks. triethylamin i alkohol.

For å unngå omestring anvendes hensiktsmessig alkoholen av esterkomponenten som løsningsmiddel.

Ønskes en omestring, kan det eksempelvis omsettes med den tilsvarende alkohol eller alkalialkoholat, eventuelt kan titantetra-isopropylat i vannfri alkohol tilsettes som katalysator. Vanligvis utføres omestringen ved temperaturer på 60 til 120°C og er fullført etter 2-6 timer.

Innføring av den tertiære butylestergruppe skjer eksempelvis ved omsetning av carboxylsyren med tert.-butoxy-bis-dimethyl-aminomethan. Generelt utføres reaksjonen under inertgassatmosfære slik som argon eller nitrogen og under fuktighetsutelukkelse, ved forhøyet temperatur.

Forsåpning av estergruppen kan skje surt eller alkalisk, fortrinnsvis alkalisk, idet esteren oppvarmes med fortynnet, vandig alkalilut, slik som kalium- eller natriumhydroxyd, i et protisk løsningsmiddel slik som f.eks. methanol, ethanol eller ethylenglycol, til temperaturer opp til reak-sj^pnsblandingens tilbakel_øpstemperatur.

Carboxylsyreamider erholdes eksempelvis ved omsetning med aminer av de tilsvarende imidazolider som intermediært fremstilles fra carboxylsyrene og carbonyl- eller thionyl-dimidazol. Reaksjonen utføres ved romtemperatur i dipolare, aprotiske løsningsmidler slik som f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamlid o.l.

For innføring av 1,2,4-oxadiazol-5-yl-resten kondens-eres 3-carbolincarboxylsyre eksempelvis med et amidoxim av formel

i et inert l_øsningsmiddel som koker over 100°C og som er inert overfor reaktantene, ved reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur. Egnede løsningsmidler - for kondensasjonsreaksjonen er eksempelvis toluen og dimethylformamid. Hensiktsmessig aktiveres den frie 3-carbolin-3-carboxylsyre

før kondensasjonsreaksjonen på egnet måte. Herved kan den frie syre eksempelvis overføres i det blandede anhydrid, i den aktiverte ester eller i kloridet.

En aktivering til imidazolid med imidazol/thionyl-klorid eller også carbonyldiimidazol i et aprotisk løsnings-middel slik som dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller N-methylpyrrolidon ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis romtemperatur, har også vist seg fordelaktig.

Fremstilling av 1, 2 , 4-oxadiazol-3-yl-|3-carbolinderivater skjer eksempelvis fra p-carbolin-3-carboxylsyrene idet det som vanlig fremstilte syreamid overf_øres med et vann-avspaltende middel slik som f-eks. et reagens fra trifenyl-fosfin/brom i nærvær av triethylamin i det tilsvarende nitril. Dette kan deretter omsettes med hydroxylamin til det ønskede |3_carbolin-3-carboxamidoxim. De således erholdte G-carbolin-3-carboxamidoximer tilsettes ved romtemperatur syreanhydridet (R CO)20 og oppvarmes deretter til koketemp-eratur. Reaksjonen er fullført etter ca. 7 timer, og reak-sjonsproduktet opparbeides etter vanlige metoder.

Fremstilling av utgangsforbindelsene er kjent eller skjer etter kjente metoder.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

5- ( 2- pyrazinyloxy) -| 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester

Under isavkjøling ble en blanding av 2 ml iseddik og 0,3 ml trifluoreddiksyre tilsatt 260 mg 1,4-bis-(dimethyl-amino)-2-azabutadien-3-carboxylsyre-ethylester og omrørt i 10 minutter. 211 mg 4-(2-pyrazinyloxy)-indol ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosvære og ble deretter oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling (150-160°C badtemperatur). Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i I^CO_^-løsning, krystallisatet ble fraskilt, vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 190 mg (56%) , smp. 264-266°C (EtOH).

En løsning av 2,66 g 4-hydroxyindol i 60 ml DMSO ble tilsatt 1,4 g kaliumhydroxyd (pulverisert) og ble under N₂-atmosfære omrørt ved romtemperatir i 1 time. Etter tilsetning av 2,5 g 2-klorpyrazin ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 2 timer til 100°C, ble avkjølt, helt over i vann og ekstrahert med ethylacetat. Residuet av den organiske fase ble renset over kiselgel. Det ble erholdt 2,95 g (70%) 4-(2-pyrazinyloxy)-indol, smp. 192-193°C.

Eksempel 2

5-{ 5- nitro- 2- pyridyloxy)-| 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester

Smp. 298-300°C. Analogt med eksempel 1 fra 4-(5-nitro-2-pyridyloxy)-indol.

Utgangsmaterialet ble erholdt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroxyindol og 2-klor-5-nitropyridin. Smp. 169-170°C.

Eksempel 3

5- ( 2- pyrimidinyloxy) -( 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester

Smp. 273-275°C. Analogt med;eksempel 1 fra 4-(2-pyrimidinyloxy)-indol.

Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroxyindol og 2-klorpyrimidin. Smp. 233-234°C (diisopropylether).

Eksempel 4

3- ( 3- ethyl- l, 2 , 4- oxadiazol- 5- yl) - 5- ( 2- pyrazinyloxy) -[ 3- carbolin

Under isavkjøling ble en blanding av 4 ml iseddik og 0,5 ml trifluoreddiksyre tilsatt 340 mg 1,4-bis-(dimethyl-amino)-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-azabutadien og ble omrørt i 10 minutter. 211 mg 4-(2-pyrazinyloxy)-indol ble deretter tilsatt, og blandingen ble- først holdt i 24 timer ved romtemperatur, deretter i 2 timer ved 100°C og sluttelig i 6 timer under tilbakeløpskjøling,. Etter opparbeidelse med I^CO_^-løsning ble produktet kromatografert over kiselgel.

Det ble erholdt 92 mg (25%). Smp. 278-280°C (EtOH).

Til en løsning av 65,7 g fthalimidoeddiksyre i 500 ml THF (abs.) ble ved 40°C tilsatt en suspensjon av 26,0 g carbonyldiimidazol i 250 ml THF. Etter ca. 1 time ble det ikke lenger observert noen gassutvikling. En løsning av 2 8,2 g propioamidoxim i 50 ml THF ble deretter tilsatt, og blandingen ble omr_ørt i 24 timer ved romtemperatur. Etter filtrering av bunnfallet ble filtratet inndampet i vakuum, og etter tilsetning av 500 ml tørr xylen ble blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling på en vann-avskiller i 6 timer. Den fremdeles varme l_øsning ble separert fra det oljeaktige residuum og inndampet i vakuum. Etter krystallisering fra EtOH ble det erholdt 31,5 g (76,5% beregnet på carbonyldiimidazol) oxadiazol med smp. 106-107°C.

En suspensjon av 32,2 g fthalimid i 250 ml methanol ble ved romtemperatur tilsatt 4,5 g (140 mmol) hydrazin, hvorved denne forbindelse raskt ble oppløst. Reaksjonsblandingen ble kokt i 3 timer under tilbakeløpskjøling, det dannede bunnfall ble deretter fraskilt, vasket med med methanol, og filtratet ble inndampet. Etter oppslemn-ing av residuet med diethylether ble dette på nytt filtrert, inndampet, og oljen ble destillert på kulerør, kokepunkt 90-100°C, 0,03 torr. Utbytte 14,87 g (91,6% av 20 teoretisk); n^p" 1,4691.

C) En blanding av 11,5 g 5-aminomethyl-3-ethyl-l,2,4-oxadiazol og 24 ml dimethylformamiddimethylacaetal ble oppvarmet i 7 timer til 80°C hvorved 10 ml av den dannede methanol ble avdestillert. Etter tilsetning av ytterligere 12 ml DMF-acetal ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og ble deretter fraksjonert-destillert. Den ved 155-160°C og 0,03 torr overgående fraksjon 1,4-bis-(dimethylamino)-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-aza-1,3-butadien ble erholdt i et utbytte på 7 2% av teoretisk, (n^° 1,5908).

Eksempel 5

5-( 5- klor- 2- pyridyloxy)- 3-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol- 5- yl)-( 3- carbolin

Analogt med eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-pyridyloxy)-indol, smp. 259-260°C (EtOH).

Eskempel 6

5-( 2- pyrimidinyloxy)- 3-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol- 5- yl)-( 3- carbolin

Analogt med eksempel 4 fra 4-(2-pyrimidinyloxy)-indol, smp. 254-256°C (EtOH).

Eksempel 7

5- ( 5- nitro- 2- pyridyloxy)- 3-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol- 5- yl) - ( 3- carbolin

Analogt med eksempel 4 fra 4-(5-nitro-2-pyridyloxy)-indol.

Eksempel 8

4- methoxymethyl- 5-( 2- pyrazinyloxy)-[ 3- carbolin- 3- carboxylsyre-ethylester

En løsning av 300 mg 5-hydroxy-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester i 3 ml tørt dimethylsulfoxyd ble tilsatt 155 mg K₂C0_3°9 kle omrørt under nitrogen i 30 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av 0,2 ml 2-klorpyrazin ble blandingen omrørt i 6 timer ved 95°C, ble deretter helt over i IN eddiksyre og ekstrahert med ethylacetat. Etter rensing over kiselgel ble det erholdt 242 mg (64%), smp. 130-131°C (diethylether).

Utgangsmaterialet ble erholdt ved katalytisk hydrogener-ing (Pd/C/H₂ i EtOH) av 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester.

Eksempel 9

4- methoxymethyl- 5- ( 2- pyrimidinyloxy) -( 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester

Analogt med emsepel 8 fra 2-klorpyrimidin i acetonitril, smp. 96-98°C (EtOH).

Eksempel 10

5-( 5- klor- 2- pyridyloxy)- 4- methoxymethyl- 3- carbolin- 3-carboxylsyre- ethylester

Analogt med eksempel 8 fra 2-brom-5-klorpyridin i dimethylformamid, smp. 156-158°C (diisopropylether).

Eksempel 11

5- ( 5- klor- 2- pyridyloxy) - 4- methyl-( 3- carbolin- 3- carboxylsyre-ethylester

Analogt med eksempel 8 fra 5-hydroxy-4-methyl-3- carbolin-2-carboxylsyre-ethylester og 2-brom-5-klorpyridin i dimethylformamid, smp. 194-196°C (EtOH).

Eksempel 12

6- ( 5- nitro- 2- pyridyloxy)- 3- carbolin- 3- carboxylsyre- methylester

Analogt med eksempel 8 fra 6-hydroxy-3-carbolin-3-carboxylsyre-methylester og 2-klor-5-nitropyridin. Smp. 150-155°C.

Eksempel 13

4- methoxymethyl- 6-( 2- pyrimidinyloxy)- 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester

Analogt med eksempel 8 fra 6-hydroxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester og 2-klorpyrimidin.

Smp. 129-129°C.

Eksempel 14

6-( 5- brom- 2- pyridyloxy)- 4- methoxymethyl- 3- carbolin- 3-carboxylsyre- ethylester

Analogt med eksempel 8 fra 6-hydroxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med 2,5-dibrompyridin. Smp. 210-212°C.

Eksempel 15

5- ( 2- pyrimidinyloxy)- 3- carbolin- 3- carboxylsyre- isopropylester

En suspensjon av 185 mg 5-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester i 20 ml absolutt 2-propanol ble tilsatt 0,16 ml titanisopropylat og ble kokt i 90 minutter under argonatmosfære. Etter inndampning og rensing over kiselgel ble det erholdt 124 mg (64%) isopropylester, smp. 298-300°C (isopropanol).

Eksempel 16

5-( 5- klor- 2- pyridyloxy)- 4- methoxymethyl- 3- carbolin- 3- carboxylsyre- isopropylester

Analogt med eksempel 15 fra den tilsvarende ethylester, smp. 190-191°C (isopropanol).

Eksempel 17

5- ( 5- klor- 2- pyridyloxy) - 4- methyl-[ 3- carbolin- 3- carboxylsyre-isopropylester

Analogt med eksempel 15 fra den tilsvarende ethylester, smp. 243-245°C (isopropanol).

Eksempel 18

6- ( 5- brom- 2- pyridyloxy) - 4- methoxymethyl-[ 3- carbolin- 3-carboxylsyre- isopropylester

Analogt med eksempel 15 fra den tilsvarende ethylester, smp. 210-212°C.

Eksempel 19

4- methoxymethyl- 6- ( 2- pyrimidinyloxy) -( 3- carbolin- 3- carboxylsyre- isopropylester

Analogt med eksempel 15 fra den tilsvarende ethylester, smp. 166-169°C.

Eksempel 20

5- ( 2- pyrazinyloxy) - 4- methoxymethyl-[ 3- carbolin- 3- carboxylsyre

En suspensjon av 325 mg 4-methoxymethyl-5-(2-pyrazinyloxy) -P-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester i 2,5 ml IN natronlut ble oppvarmet i 30 minutter til 110°C. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen innstilt til pH 3 med 2N _HC1, krystallisatet ble fraskilt og vasket. Det ble erholdt 265 mg (88%) , smp. 236-237°C.

På analog måte ble erholdt: 4- methoxymethyl-5-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carboxylsyre, smp. 237-239°C

5- (5-klor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-p-carbolin-3--carboxylsyre, smp. 226-227°C.

Eksempel 21

3-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol- 5- yl)- 4- methoxymethyl- 5-( 2- pyrazinyloxy) -[ 3- carbolin

En løsning av 245 mg 4-methoxymethyl-5-(2-pyrazinyloxy)-p-carbolin-3-carboxylsyre i 15 ml dimethylformamid ble tilsatt 140 mg N,N'-carbonyl-diimidazol og ble omrørt i 1 time ved 50°C. 310 mg propioamidoxim ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 100°C. Etter inndampning i vakuum ble residuet tilsatt 20 ml xylen og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den filtrerte xylenfase ble inndampet, og residuet ble renset over kiselgel. Det ble erholdt 170 mg (60%); smp. 192-193°C (ethanol).

Analogt ble følgende forbindelser erholdt: 3- (3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methoxymethyl-5-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin, smp. 175-176°C (EtOH) 5-(5-klor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-odadiazol-5-yl)-3-carbolin, smp. 144-146°C (diisopropylether).

Eksempel 2 2

4- methoxymethyl- 5-( 2- pyridyloxy)- 3~ carbolin- 3- carboxylsyre-isopropylester

En suspensjon av 124 mg 5-(5-klor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester i 15 ml 2-propanol ble tilsatt 50 mg triethylamin og 120 mg Pd-C (10%) og ble hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk. Etter opptak av den beregnede mengde hydrogen ble reaksjonsblandingen filtrert, filtratet ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra 2-propanol. Det ble erholdt 96 mg (84%), smp. 188-189°C.

Eksempel 2 3

6-( 5- aminc— 2- pyridyloxy)-| 3- carbolin- 3- carboxylsyre- methylester

En suspensjon av 3,65 g 6-(5-nitro-2-pyridyloxy)-|3-carbolin-3-carboxylsyre-methylester og 0,5 g Pd/C (10%) i 100 ml methanol ble hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk. Etter opptak av den beregnede mengde hydrogen ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra methanol/diethylether. Det ble erholdt 2,84 g (85%).

Eksempel 2 4

6-( 5- cyano- 2- pyridyloxy)-| 3- carbolin- 3- carboxylsyre- methylester

En suspensjon av 1,7 g aminoderivat (eksempel 24) i 10 ml vann og 2,5 ml saltsyre (37%) ble ved -5°C dråpevis tilsatt en løsning av 0,4 g NaN0₂ i 1,5 ml vann og ble deretter omrørt i ytterligere 1 time ved 0 - 5 C. Etter tilsetning av natriumcarbonat ble deretter løsningen innstilt til pH 5,5 - 6 og helt over i en til 60°C på forhånd oppvarmet blanding av 0,5 g kopper-I-cyanid og 1,6 g kalium-cyanid i 10 ml vann. Etter endt omsetning ble den avkjølte løsning ekstrahert med diklormethan, den organiske fase ble vasket med vann og inndampet. ₍Residuet ble renset over kiselgel. Det ble erholdt 1,12 g (65%).

Eksempel 2 5

4- methoxymetyl- 5- ( 5- nitro- 2- thiazolyloxy) -( 3- carbolin- 3-carboxylsyre- isopropylester

Fremstilt analogt med eksempel 8 fra 5-hydroxy-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester og 2-brom-5- nitro-thiazol og etterfølgende omestring analogt med eksempel 15, smp. 190-2°C (i-PrOH).

Eksempel 26

5- ( 5- ethoxycarbonyl- 2- furyloxy) - 4- methoxymethyl- f3- carbolin- 3-carboxylsyre- isopropylester

Fremstilt analogt med eksempel 2 9 fra 5-brom-furan-2-carboxylsyre-ethylester. Smp. 191-2°C (i-PrOH).

Eksempel 27

4- methoxymethyl- 5- ( 2- thiazolyloxy) -| 3- carbolin- 3- carboxylsyre-isopropylester

_Fremstilt analogt med eksempel 29 fra 2-brom-thiazol. Smp. 123-125°C (ethylacetat).

Eksempel 28

6- ( 5- brom- 2- pyridyloxy) - 4- methoxymethyl-| 3- carbolin- 3- carboxylsyre- tert.- butylester

Fremstilt fra den tilsvarende syre ved oppvarming med tert.-butoxy-bis-(dimethylamino)-methan. Smp. 173-75°C.